197908. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2,6-dioxa-biciklo [3,3,0] oktanon-oxim-éterek és az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
197908 tnelegítünk 15 percig visszafolyaíás közben. Ezután az oldatot csökkentett nyomáson szárazra pároljuk és a maradékot etanolból átkristályosítjuk. Op. 166—167°C. Kitermelés 20,5 g. (2 651 083. számú NSZK- beli nyilvánosságrahozatali irat). Összetétel: C6Hl6N202. 2HC1 (221,13) c) 22,1 g b) pont szerint előállított vegyületet hozzáadunk 13,8 g vízmentes kálium-karbonát 1 liter metanollal készített oldatához és az elegyet 5 percig szobahőmérsékleten keverjük annak érdekében, hogy a bázist felszabadítsuk. Ezt követően 18,9 g 4-oxo-2,6- -dioxa-biciklo [3.3.0] oktán-8-endo-ol-nitrátot (3 602 067. számú NSZK-beli nyilvánosságrahozatali irat) adunk az elegyhez és az egészet éjszakán át keverjük. Ezután a szervetlen sókat szűréssel elkülönítjük és az oldószert eltávolítjuk, a maradékot pedig izopropanolból néhányszor átkristályosítjuk. Kitermelés 21,7 g. Op. 78—80°C. [a] p0-f 172,6 (c=0,701, aceton). Összetétel: C,2H2lN307 (319,32). 2. példa 4- [(2-Hidroxi-3-izopropilamino-propil)-oximino] -2,6-dioxa-biciklo [3.3.0] oktán-8-exo-nitrát -szemioxalát A bázist felszabadítjuk 22,1 g 0-(2-hidroxi-3-izopropil-amino-propil)-hidroxilamin-dihidrokloridból (lb. példa) oly módon, hogy feloldjuk 1 liter metanolban és sztöchiometrikus mennyiségű vízmentes kálium-karbonátot adunk hozzá. Ezt követően 18,9 g 4-oxo-2,6- -dioxa-biciklo [3.3.0] oktán-8-exo-ol-nitrátot (3 602 067. számú NSZK-beii nyilvánosságrahozatali irat) adunk az elegyhez és az egészet éjszakán át keverjük szobahőmérsékleten. Azután az elegyet a szokásos módon kezeljük, a nyers bázist szemioxalátként kicsapjuk és metanolból átkristályosítjuk. Kitermelés 26,2 g. Op. 156°C (bomlik). [a]ő°-f6,80 (c=0,741, metanol). Összetétel: C|2H21N3O70,5 C2H204 (364,34). 3. példa 4-f [3-(terc-Butil-amino)-2-hidroxi-propil] -oximino}-2,6-dioxa-biciklo [3.3.0] oktán-8-endo-ol-nitrát-szemioxalát a) 0- [3- (terc-butil-amino) -2-hidroxi-propil] -acethidroximsav-etilészter 31,8 g 0- (2,3-epoxi-propil) -acethidroximsav-etilésztert 43,9 g terc-butil-aminnal együtt melegítünk 300 ml etanolban 4 óra hosszat visszafolyatás közben. Az oldószert és a felesleges terc-butil-amint ezt követően rotációs bepárlóban eltávolítjuk és az olajos maradékot vákummban desztilláljuk. A kapott termék forráspontja 83—84°C/0,26-102 Pa. Kitermelés 40,6 g (2 651 083. számú NSZK-beli nyilvánosságrahozatali irat). b) 0- [3-(terc-butil-amino)-2-hidroxi-propil] -hidroxil-amin-hidroklorid 15 40,6 g a) pont szerinti közbenső terméket 150 ml 2 normál HCI-oldattal 15 percig viszszafolyatás közben melegítünk. Az oldatot ezután csökkentett nyomáson szárazra pároljuk és a maradékot etanolból kikristályosítjuk. Op. 194—195°C. Kitermelés 36,9 g (2 651 083. számú NSZK- beli nyilvánosságrahozatali irat). Összetétel: C7H,8N202-2 HCI (235,15). c) 16,2 g b) pont szerint előállított terméket feloldunk 1 liter metanolban és az oldathoz hozzáadunk 18,9 g 4-oxo-2,6-dioxa-biciklo [3.3.0] oktán-8-endo-ol-nitrátot. A regkcióelegyet éjszakán át keverjük szobahőmérsékleten, majd a szokásos módon kezeljük. Ennek során a nyers bázist szemioxalátként kicsapjuk és így színtelen kristályos terméket kapunk, amelyet izopropanolból átkristályosítunk. Kitermelés 22,0 g. Op. 155—160°C (bomlik). [a]D°+163,6 (c=0,583, metanol). Összetétel: C,3H23N3O7-0,5 C2H204 (378,37). 4. példa 4-{ [3-(terc-butil-amino)-2-hidroxi-propil] -oximino]-2,6-dioxa-biciklo [3.3.0] oktán-8-exo-ol-nítrát-szemioxalát 16,2 g 0-[3-(terc-butil-amino)-2-hidroxi-propil]-hidroxil-amint (3b. példa) feloldunk 1 liter metanolban, majd 18,9-g 4-oxo-2,6-dioxa-biciklo [3.3.0]oktán-8-exo-ol- nitrátot adunk az oldathoz és az egészet éjszakán át keverjük szobahőmérsékleten. Ezután az elegyet a szokásos módon kezeljük, a nyers bázist szemioxalát alakjában kicsapjuk és metanolból átkristályosítjuk. Kitermelés 23,3 g Op. 179°C (bomlik). f*]”+6,50 (c=0,655). Összetétel: Cl3H23N307• 0,5 C2H204 (378,37). 5. példa 4 [3- [4-(2-Metoxi-fenil)-l-piperazinil] -2-hidroxi-propil-oximino]-2,6-dioxa-biciklo [3.3.0] oktán-8-endo-ol-nitrát-oxalát a) 0-{3- [4- (2-metoxi-fenil) -1 -piperazinil] - -2-hidroxi-propil]-acet hi droximsav-etil észter az la. példában leírt módon járunk el és 15,9 g 0-(2,3-epoxi-propil)-acethidroximsav-etilészterbői és 19,2 g l-(2-metoxi-fenil)-piperazinból a fenti terméket kapjuk. Op. 73—74°C (diizopropil-étert). Kitermelés 23,3 g. Összetétel: C]8H29N304 (351,45) b) 0-{3- [4- (2-Metoxi-fenil) -1 -piperazinil] - -2-hidroxi-propil}-hidroxil-amin-trihidroklorid 35,1 g fent említett vegyületet együtt melegítünk 2 normál HCI-oldattal az lb.,pél’dában leírt módon. Ily módon 2,9 g terméket kapunk. Op. 154—157°C (bomlik). (2 651 083. számú NSZK-beli nyilvánosságrahozatali irat). Összetétel: CMH23N303.3HC1.H20 (408,75) c) 28,1 g b) pont szerint előállított bázist reagáltatunk 18,9 g 4-oxo-2,6-dioxa-biciklo[3.3.0] oktán-8-endo-ol-nitráttal. Oxalát ho'zam: 31,4 g. 16 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
