197908. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2,6-dioxa-biciklo [3,3,0] oktanon-oxim-éterek és az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
197908 12. példa 4-{[2-Hidroxi-3-(l-teobrominil)-propil] -oximino}-2,6-dioxa-biciklo [3.3.0] oktán-8-exo-ol-nitrát a) 0- [2-hidroxi-3- (1-teobrominil) -propil] - -acethidroximsav-etilészter. 15.9 g 0-(2,3-epoxi-propil)-acethidroximsav-etilészterből és 18,0 g teobrominból állítjuk elő a vegyületet kristályos termék alakjában, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel. Összetétel: C14H21N505 (339,35). b) 0- [2-Hidroxi-3- (1-teobrominil) -propil] - -hidroxil-amin-hidroklorid A vegyületet a fenti vegyületből kapjuk 2 normál HCl-oldattal történő hidrolízis útján, amelyet etanolból átkristályosítunk. Ily módon hígroszkópos kristályos anyagot kapunk, amelyet a következő lépésben ebben a formában használunk fel. Összetétel: C^H^NgO,,• HCl (305,72). c) A b) pont szerinti bázist 4-oxo-2,6-dioxa-biciklo[3.3.0] oktán-8-exo-ol-nitráttal reagáltatjuk. Az anyag 0,25 2-propanollal kristályosodik ki. Op. 99—100°C (2-propanol). [a]p°+57,5 (c=l,0, metanol). Összetétel: C,6H20N6O9 (440,38). 13. példa 4-{{3-|N-Benzil-N- [3-(7-teofilIinii )-propiI] - -amino]-2-hidroxi-propiI-oximino)]-2,6-dioxa-biciklo [3.3.0] oktán-8-exo-ol-nitrát-só a) 0-{{3-{N-Benzil-N- [3- (7-teofil 1 inil) -propil] -amino}-2-hidroxi-propil}}-acethidroximsav-etilészter 15.9 g 0-(2,3-epoxi-propil)-acethidroximsav-etilészterből és 32,7 g 7-(3-benzilamino-propil)-teofillinből állítjuk elő a vegyületet. A kapott olajos nyersterméket további tisztítás nélkül reagáltatjuk. Összetétel: C24H35N605 (487,58). b) 0-{{2-Hidroxi-3-[N-benzil-N- [3- (7-teofillinil)-propil] -amino}-propiljj-hidroxil-amin-dihidroklorid Ä fenti vegyület 2 normál HCl-oldatta! való hidrolizálása útján kapjuk a vegyületet. A kristályos nyersterméket közvetlenül felhasználjuk. összetétel: C20H28N6O4-2HCl c) A b) szabad bázisból 4-oxo-2,6-dioxa-biciklo [3.3.0] oktán-8-exo-o|-nitráttal történő reakció útján kapjuk a vegyületet. 1,5 hidroklorid. 0,5 H20: Op. 89°C (bomlik) (izopropanol). [a]í°-|-45,0 (c=l,0, metanol). Összetétel: C26H33N709-1,5 HC1-0,51420 (651,29) 14. példa 4-{{2-Hidroxi-3-{ [3-(7-teofillinil )-propil] -amino)-propil-oximino}}-2,6-dioxa-bicikIo [3.3.0] oktán-8-exo-ol-nitrát-hidroklorid a) 0-[{3-[N- [3-(7-Teofillinil/-propil] -amino}-2-hidroxi-propil}}-acethidroximsav-etilészter 19 15.9 g ö-(2,3-epoxi-propil)-acethidroximsav-etilészterből és 23,7 g 7- (3-amino-propil) - -teofillinből állítjuk elő a vegyületet. Az olajos nyersterméket továbbreagáltatjuk tisztítás nélkül. Összetétel: C|7H28N605 (396,45). b) 0-{{2-Hidroxi-3-{ [3- (7-teof ill inil) -propil] -amino}-propil}}-hidroxil-amin-dihidroklorid Az a) pont szerintfvegyület 2 normál HC1- -oldattal való hidrolízise útján kapjuk a vegyületet, amelyet etanolból kikristályosítunk és közvetlenül feldolgozunk. Összetétel: C13H22Ng04-2HCl (399,28). c) A b) pont szerinti szabad bázisból 4-oxo-2,6-dioxa-biciklo [3.3.0] oktán-8-exo-ol-nitráttal való reakció útján kapjuk a vegyületet. Hidroklorid. 0,5H2O: Op. 89—92°C (kloroformban oldva, éterrel kicsapva). [x]o°+49,0 (c=l,0, metanol). Összetétel: C19H27N7O9-HCl-0,5H2O (542,94). 15. példa 4--{{2-Hidroxi-3-j [2-(7-teofillinil)-etil] -amino}-propil-oximinoj}-2,6-dioxa-biciklo [3.3.0] oktán -8-exo-ol-nitrát-szemioxalát. a) 0-{{3-{N- [2- (7-teofillinil) -etil] -amino}-2-hidroxi-propil]]-acethidroximsaV-etilészter. 15.9 g 0-(2,3-epoxi-propil)-acethidroximsav-etilészterből és 22,3 g 7- (2-amino-etil)-teofillinből kapjuk a vegyületet. Az olajos nyersterméket minden további tisztítás nélkül dolgozzuk fel. Összetétel: C,6H26N605 (382,42). b) 0-{[2-Hidroxi-3-[[2-(7-teofillinil)-etil] - -amino}-propil}(-hidroxil-amin-dihidroklorid. Az a) pont szerinti vegyület 2 normál HCl-let való hidrolízisével kapjuk a fenti vegyületet, amelyet etanolból kikristályosítunk és a terméket ebben a formában dolgozzuk fel tovább. Összetétel: C12H20NgO4-2HCl (385.25) c) A b) pont szerinti szabad bázisból 4-oxo-2,6-dioxa-biciklo [3.3.0] oktán-8-exo-ol-nitráttal való reakcióban állítjuk elő a kívánt vegyületet. Szemioxalát: Op. 174°C (metanol). [a]p°+52,5 (c=l,0, víz). Összetétel: C18H25N709■ 0,5 C2H204 (528,46) SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás (I) általános képletű 2,6-dioxa-biciklo [3.3.0] -oktanon-oxim-éterek, valamint szervetlen vagy szerves savakkal alkotott sóik előállítására, egyes izomerjeik vagy izomerkeverékeik formájában, e képletben R1 hidrogénatomot vagy benzilcsoportot és R2 egyenes vagy elágazó láncú 1—6 szénatomos alkilcsoportot, w-(teofillin-7-il)-alkil-csoportot vagy 2-benzo[1.4] dioxanil-metil-csoportot jelent vagy R1 és R2 azzal a nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódik, rövidszéniáncú alkil-fenil- vagy alkoxi-fenil-csoporttal hell 20 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
