197908. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2,6-dioxa-biciklo [3,3,0] oktanon-oxim-éterek és az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
197908 A találmány dioxa-biciklo [3.3.0] oktanon-oxim-éterek és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására alkalmas eljárásra vonatkozik. A manapság terápiásán alkalmazott ß-receptor-blokkolók többsége ariloxi-propanol-amin-származék. Ezenkívül ismeretesek aril-etanol-amin-származékok is erre a célra. Mindegyik típus közös sajátossága az, hogy arilcsoportot, például aromás rendszert foglal magában. A kutatók jelenlegi véleménye az, hogy ez,.az aromás rendszer előfeltétele a kívánt terápiás ha'tás elérésének (például E. Schröder, C. Rüfer, R. Schmiechen, Pharmaceutische Chemie, Thieme Verlag 1982, p. 682 ff). Ennek az elvnek a megtörésére irányuló kezdeti próbálkozások egy lehetősége olyan vegyületek javaslatában mutatkozott meg, amelyekben az aromás rendszert „kiterjesztették” valamely kónjugált kettőskötés útján. Ilyen példák ismertek a 4 469 706. számú USA- beli szabadalmi leírásból, a 2 651 084. számú NSZK-beli nyilvánosságrahozatali iratból és a 31 266. számú európai szabadalmi leírásból. Ezt követően kidolgoztak olyan anyagokat is, amelyek tisztán alifás alapon épülnek fel, ide számítva az oxim-étereket is,- amelyeket a következő irodalmi helyek ismertetnek: J. Med. Chem. 23, 620 (1980); J. Med. Chem. 27, 1291 (1984); J. Med. Chem. 28, 153 (1985); J. Med. Chem. 28, 896 (1985); a 2 658 762. számú NSZK-beli nyilvánosságrahozatali irat; a 37 777. számú és a 87 378. számú európai szabadalmi leírások. Ezek a vegyületek azonban mindezideig nem váltak be a gyógyászatban. A technika állásához tartozó anyagok nem biciklusos alapszerkezetű vegyületek, még kevésbé olyanok, amelyek heteroatomokat tartalmaznak a biciklusos gyűrűrendszerben. Az irodalomból ismert származékok nem tartalmaznak a molekulában olyan további funkciós csoportokat, amelyek módosíthatnák vagy javíthatnák az általános gyógyászati hatást. Ilyen további hatás nem volt várható. Az irodalomból számos sikertelen próbálkozás ismert két vagy több úgynevezett „farmakofor” csoport egyetlen molekulában való kombinálására. Az esetek többségében ez a módszer, amelyet esetenként „kémiai hibridizálás” vagy „intramolekuláris kombináció” néven említenek, a gyógyászati hatás jelentős mértékű veszteségében mutatkozott meg. Ogy tűnik, hogy olyan különböző csoportok jelenléte, amelyek gyógyászatilag hatásosnak tekinthetők, egy és ugyanazon molekulában főként a hatás kioltásához vezet (például B. J. Nicolaus, „Symbiotic Approach to Drug Design”, „Decision Making in Drug Design”, Edit. F. Gross, Raven Press, 1983, p 173 ff). Éppen ezért meglepetésnek számít az, hogy a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek nem esnek e megítélés alá. Ezek a vegyületek alapszerkezetükben (2,6-dioxa-biciklo [3.3.0] oktanon) különböznek az előzőktől és eddig még nem történt javaslat 2 1 ezeknek ilyen célra való alkalmazására, további különbség még egy nitrát-észter-csoport és egy N-szubsztituált 3-amino-2-hidroxi-propil-oxim-éter-funkció jelenléte. E kémiai hibridizálás ellenére,, a találmány szerinti eljárással olyan új szerkezetű gyógyszerészetileg aktív anyagokat állítunk elő, amelyek felülmúlják az eddig ismert vegyületosztályok alkalmazási tartományát és új területeken való felhasználásra nyílik lehetőség. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek előre nem látható gyógyászati hatásprofilt mutatnak, amely általában nem illik össze más, a technikai állásához tartczó, anyagokkal. A találmány szerinti eljárással előállítható új 2,6-dioxa-biciklo [3.3.0] oktanon-oxim-éterek az (I) általános képletnek felelnek meg. Ebben a képletben R hidrogénatomot vagy benzilcsoportot és R:: egyenes vagy elágazó láncú 1—6 szénatomos alkilcsoportot, <a-(teofillin-7-il) -alkil-csoportot vagy 2-benzo [1,4] dioxanil-metil-csoportot jelent , vagy R és R2 azzal a nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódik, rövidszénláncú alkil-fenil- vagy alkoxi-fenil-csoporttal helyettesített piperazingyűrűt, vagy teofillin-7-il- vagy teobromin-l-il-csoportot alkot. A találmány kiterjed e vegyületek szervetlen vagy szerves savakkal alkotott sóinak, előnyösen gyógyszerészetileg elfogadható sóinak az előállítására is. Az (I) általános képletben az -0-N02 csoport mind endo-, mind exociklusos helyzetben elhelyezkedhet a gyűrűrendszerhez viszonyítva, amelyet az általános képletben, mint szokásos, hullámos vonallal (/vM jelölünk. A találmány szerinti eljárással előállítható (I) általános képletű 2,6-dioxa-biciklo[3 3.0]oktanon-oxim-éterek az (la) általános képletű endo-izomerek, amelyekben R1 és R2 jelentése a fentiekkel egyezik, és (Ib) általános képletű exo-izomerek, amelyekben R1 és R2 jelentése a fenti, lehetnek. Az ismert oxim-éter-izomerizációnak köszönhetően, az (I) általános képletű vegyületek a sztereo-izomer E- és/vagy Z-formában is létezhetnek. A találmány szerinti eljárással előállítható (I) általános képletben lévő N-szubsztituált 3-amino-2-propanol-oldallánc egy királis központtal rendelkezik. Az ilyen típusú anyagok ennélfogva racemátokként és tiszta optika antipódok formájában R- és S-enantioinerekként létezhetnek. A 2,6-dioxa-bicik'o[3.3.0] oktanon-alapszerkezetű vegyületek királ-molekulák is. Ezért az (I) általános képlet j vegyületek diasztereo-izomerekként is léteznek. Mind a diasztereo izomerek elegyei, mind az elkülönített alkotók szerkezetileg egységes 2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
