197907. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 4-piridin származékok, ezek fiziológiailag elviselhető sói és észterei előállítására
197907 ráttal acetonitrilben végzett egy órás hevítése, majd az illő komponensek ledesztillálása útján, D. T. W. Chn és mások, J. Med. Chem. 1985, 28, 1558 módszerével analóg módon előállított 0,5 g (1,4 mmól) 6,7-difluor-1 - (4-fluor-fenil) -1,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav-difluorbórsav-anhidridet és 0,4 g (2,0 mmól) 8-metil-3,8-diaza-biciklo[3,2,1] oktán-dihidrokloridot 20 ml abszolút dimetil-szulfoxidban 0,60 g (6,0 mmól) trietil-aminnal 24 órán át 40°C-on keverünk. A reakcióelegyet ezután vákuumban szárazra pároljuk be, és a maradékot 30 ml In nátrium-hidroxiddal egy órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Aktívszén hozzáadása után szűrjük, a szűrletet 2n sósavval megsavanyítjuk, a kapott csapadékot leszűrjük és víz/dimetil-formamid elegyből átkristályosítjuk. 0,28 g 6-fluor-fenil) -1,4-dihidro-7- (8-metil-3,8-diaza-biciklo[3,2,1 j okt-3-il) -4-oxo-kinolin-3-karbonsav-dihidrokloridot kapunk színtelen, 280°C olvadáspontú (bomlás) kristályok alakjában. Kitermelés: 0,28 g (az elméleti érték 40%-a). 5 példa A 4. példában leírt előírttal analóg módon, de 0,19 g (1,6 mmól) 2-metil-2,5-diazabiciklo [2,2,1 ] heptánból, mint kiindulási anyagból kiindulva 0,25 g 6-fluor-1- (4-fluor-fenil) - -1,4-dihidro-7- (5-metil-2,5-diaza-biciklo [2,2, 1 ] hept-2-il) -4-oxo-kinolin-3-karbonsav-hidrokloridot kapunk színtelen, 265°C olvadáspontú (bomlás), színtelen kristályok alakjában. Kitermelés: 0,48 g (az elméleti érték 56%-a). 6. példa 1,5 g (4 mmól) 6,7-difluor-l-(4-fIuor-fenil) -1,4-dihidro-4-oxokinolin-3-karbonsav-difluorbórsav-(vegyes anhidrid)hez 10 ml dimetil-szulfoxidban 0,9 g (4,78 mmól) 2-fenil-metil) -2,5-diaza-biciklo [2,2,1] heptánt és 0,4 g (4 mmól) trietil-amint adunk. A reakcióelegyet 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 150 ml éterrel hígítjuk. A képződött csapadékot leszűrjük, 60 ml dioxánból és 90 ml l,5n nátrium-hidroxid-oldatból készült elegyben diszpergáljuk és egy órán át 100°C-on melegítjük. Az oldatot a fel nem oldódott anyag eltávolítása céljából szűrjük, majd koncentrált hidrogén-kloriddal semlegesítjük. A nyert csapadékot leszűrjük, desztillált vízzel mossuk és levegőn megszárítjuk. Dimetil-formamidból végzett átkristályosítás után 1,23 g 6-fluor-1 - (4-fluor-fenil) - -l,4-dihidro-4-oxo-7- [5- (fenil-metil )-2,5-didiaza-biciklo[2,2,l] hept-2-il] -kinolin-3-karbonsavat nyerünk (olvadáspont: 275—280°C, bomlás mellett). Kitermelés: 1,23 g (az elméleti érték 63%-a). 7 példa 7,07 g (2,2 mmól) 6-fluor-l-(4-fluor-fenil)-l,4-dihidro-4-oxo-7- [2- (f enil-met il)-2,5-diaza-biciklo [2,2,1] hept-2-il] kinolin-3-karbonsavat 70 ml, 7 g hidrogénkloridot tartalmazó abszolút etanolban oldunk fel. Hozzáadunk 1 g hidrogénező katalizátort (10% palládium tartalmú porított aktívszenet), és a reakcióele-7 gyet 15 psi nyomáson és 60°C-on 90 percig hidrogénezzük. A katalizátort leszűrjük, a szűríetet rotációs bepárlóberendezésben bepároljuk és 30 ml In nátrium-hidroxidban oldjuk. Az enyhe zavarodástól leszűrjük és a vizes oldatot koncentrált hidrogén-klorid hozzáadásával semlegesítjük. 50 ml dimetil-formamid hozzáadása után az oldatot 100°C-ra melegítjük, míg a gélszerű termék .ismét feloldódik. Lehűlés után 0,68 g 7-(2,5-diaza-biciklo [2,2,1 ] hept-2-il) -6-fluor-1- (4-fluor-fenil )-l ,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav-monohidrát válik ki kristályos csapadék alakjában. Olvadáspont: 290—309°C (bomlás). Kitermelés: 0,68 g (az elméleti érték 74,4% -a). 8. példa 1,2 g (3 mmól) 7- (2,5-diaza-biciklo[2,2,1 ] - hept-2-il) -6-fluor-1- (4-fluor-fenil) -1,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsavhoz 10 ml hangyasavban hozzáadunk 2,64 g (30 mmól) ecetsav-hangyasav-(vegyes anhidrid)et. A reakcióelegyet 6 órán át keverjük, majd bepároljuk és a kapott maradékot etanolból átkristályosítjuk. 0,4 g 7- (5-formii-2,5-diazabiciklo [2,2,1 ] hept-2-il) -6-fluor-1 - (4-fluor-fenil) -1,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsavat kapunk. Olvadáspont: 274—276°C. Kitermelés: 0,4 g (az elméleti érték 31%-a). 9. példa 7-klór-6-fluor-l- (2,4-difl uor-fenil) -1,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav és 60%-os vizes fluorbórsav hevítésével előállított 15,0 g (37,36 mmól) 7-klór-6-f 1 uor-1 - (2,4-difluorrenil) -1,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsavdifluorbórsav-(vegyes anhidrid)et, 15,36 g (56 mmól) 2-metil-2,5-diaza-biciklo [2,2,1 ] - heptán-dihidrobromidot és 31 g (0,224 mól) trietilamint hozzáadunk 200 ml száraz dimetil-szulfoxidhoz és a reakcióelegyet 6 napon át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután azt 800 ml hideg vízre öntjük. A képződött csapadékot leszűrjük, vízzel mossuk, majd 100 ml dioxán és 150 ml 3n nátronlúg elegvében egy órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Lehűlés után keverés közben 500 ml koncentrált sósavat adunk hozzá. Egy órán át keverjük, a nem oldódó anyagot leszűrjük, és az átlátszó sárgaszínű szűrletet metilén-kloriddal még többször extraháljuk. A vizes fázist ezután jéghütés mellett szilárd nátrium-hidroxid hozzáadásával pH=7-re állítjuk be. Ezután kloroformmal extraháljuk. A kloroformos fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, és a kloroformot vákuumban ledesztilíáljuk. Az így nyert sötétbarna színű olaj 450 ml etanolból végzett kristályosítás után 3,15 g 6-fluor-l-(2,4-difluor-feni 1)-1,4-dihidro-7- (5-met il-2,5-diaza-biciklo [2,2,1] hept-2- -il)-4-oxo-kinolin-3-karbonsavat ad hidrát 'alakjában. Olvadáspont: 215—220°C (bomlás). 10. példa A 6. példában leírttal analóg módon 5,56 g (13,85 mmól) 7-klór-6-fluor-1 - (2,4-difluor-fenil) -1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav-diíluorbórsav-(vegyes anhidrid) bői, 5,82 g (16,62 mmól) 2-(fenil-metil)-2,5-diaza-biciklo [2,2,1] heptán-dihidrobromidból és 11,58 g 8 5 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
