197905. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cikloalkán (1,2-C:4,3-C)dipirazol származékok és az azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
197905 tályos szilárd anyag alakjában, amely körülbelül 88—91°C-on olvad. 33,3 g 2-acetil-l,3-ciklohexándion 400 ml metanollal készített és jéggel hűtött oldatához cseppenként hozzáadjuk 7,2 ml hidrazin 50 ml metanollal készített oldatát és a keletkező elegyet visszafolyatás közben melegítjük 20 óra hosszat. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk és a maradékot etil-éterrel trituráljuk. Ily módon l,5,6,7-tetrahidro-3-metil-4H-indazol 4-ont kapunk sárgaszínű kristályos, szilárd anyag alakjában, amelynek az olvadáspontja körülbelül 154—157°C. 11 ml metil-hidrazin 50 ml metanollal készített oldatát cseppenként hozzáadjuk 30 g 2-acetil-l,3-ciklohexándion 200 ml metanollal készített és jéggel hütött oldatához, majd a reakcióelegyet visszafolyatás közben melegítjük 90 percig. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk és a maradékot hexánnal trituráljuk és lehűtjük, így ragadós szilárd anyagot kapunk. Ezt a nyersterméket átkristályosítjuk toluol és hexán elegyéből és így l,5,6,7-tetrahidro-l,3-dimetil-4H-indazol-4-ont kapunk sárgaszínü, kristályos szilárd anyag alakjában, amelynek az olvadáspontja körülbelül 82,5—84°C. 3. példa 108 ml bór-trifluorid-étérát 300 ml diklórmetánnal készített oldatát cseppenként hozzáadjuk 79,3 g l,5,6,7-tetrahidro-l-metiI-4H-indazol-4-on és 100 g etil-diazoacetát 1500 ml diklór-metánnal készített oldatához. A hozzáadás sebességét úgy szabályozzuk, hogy a reakcióelegy hőmérséklete ne haladja meg a 25°C-ot és a gázfejlődés ne legyen viharos. A hozzáadás 3,5 órát vesz igénybe. Ezután a reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük, majd 0°C-ra hűtjük és cseppenként 1000 ml telített, vizes nátrium-hidrogénkarbonát - oldattal kezeljük. A keletkező szuszpenziót rövid ideig keverjük és az állás közben keletkező rétegeket szétválasztjuk. A szerves réteget telített konyhasó-oldattal mossuk és magnézium-szulfát felett szárítjuk, az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk és így ámbraszínű olajat kapunk. Az olajat diklór-metánban oldjuk és az oldatot 2X300 ml 2,5 mólos nátrium-hidroxid-oldattal mossuk. A diklórmetános oldatot magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk, így ámbraszínű olajat kapunk. Ezt az olajat oszlopon kromatografáljuk (10%-os diklór-metános acetonban) és így ámbraszínű olajat kapunk. Ezt az olajat 24 g kálium-hidroxid 300 ml vízzel készített oldatával kezeljük és az elegyet forró vízfürdőn 30 percig melegítjük. Ezután 5 normál hidroklorid-oldatot adunk lassú ütemben az elegyhez mindaddig, ameddig a pH-ja 2 nem lesz. Az elegyet ezután rövid ideig forró vízfürdőn melegítjük és utána jégre öntjük, majd telített nátrium-hidrogénkarbonátoldattal semlegesítjük és diklór-metánnal alaposan extraháljuk. Az egyesített kivonatokat magnézium-szulfát fe5 4 lett szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. Ily módon sötét olajat kapunk, amelyet 60 ml N,N-dimetil-formamid-dimetil-acetállal együtt visszafolyatás közben melegítünk 2 óra hosszat. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk és a maradékot oszlopon kromatografáljuk (10%-os diklór-metános acetonban) és így l-metil-5,6,7,8- -tetrahidro-4 (lH)-ciklohepta-pirazolont kapunk vörösszínű, kristályos szilárd anyag alakjában. Az egyesített nátrium-hidroxidos kivonatokat, amelyeket az előzőekben leírt elkülönítési folyamat kezdeti lépései során kaptunk, 0°C-ra hűtjük és 5-ös pH-ra savanyítjuk tömény hidrogénklorid-oldattal. A keletkező szuszpenziót diklór-metánnal alaposan extraháljuk és az egyesített kivonatokat magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk, így ámbraszínű olajat kapunk. Az olajat 45,8 g kálium-hidroxid 600 ml vízzel készített oldatával kezeljük és az elegyet forró vízfürdőn 30 percig melegítjük. Ezután a reakcióelegyet eltávolítjuk a vízfürdőről, 5 normál hidrogénklorid-oldattal 2-es pH-ra savanyítjuk, röviden forró vízfürdőn mégegyszer melegítjük, utána jeges vízben lehűtjük és végül telített, vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal semlegesítjük. A keletkező szuszpenziót diklór-metánnal alaposan extraháljuk és az egyesített kivonatokat magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert ezután csökkentett nyomáson eltávolítjuk és így 4,6,7,8-tetrahidro-l-metil-5(lEl)-ciklohepta-pirazolont kapunk ámbraszínű (borostyánsárga) olaj alakjában. 4. példa 5,00 g 1,4-ciklohexándion-monoetiIén-ketált hozzáadunk 1,40 g nátrium-hidrid (60%os ásványolajos szuszpenzió), 10 ml etil-formiát, 1 csepp etanol és 200 ml tetrahidrofurán elegyéhez. A reakcióelegyet ezután viszszafolyatás közben melegítjük 2,5 óra hosszat, utána lehűtjük és megosztjuk víz és etil-éter között. Az éteres réteget néhányszor extraháljuk 0,5 normál nátrium-hidroxid-oldattal és az egyesített vizes részeket egyszer éterrel mossuk. A vizes oldatot lassan 4-es pH-ra savanyítjuk 5 normál hidrogénklorid-oldattal és a szuszpenziót éxtraháljuk diklór-metánnal. Az egyesített kivonatokat magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban betöményítjük. Ily módon sötét olajat kapunk, amelyet desztillálunk 120°C-on és 1 Hgmm nyomáson és így 7- (hidroxi-metilén) -1,4-dioxa-spiro [4,5] de - kán-8-ont kapunk színtelen olaj alakjában. 5. példa 0,6 ml metil-hidrazint cseppenként hozzáadunk jéggel hűtött 2 g 7-(hidroxi-metilén)-1,4-dioxa-spiro [4,5] dekán-8-ont tartalmazó oldathoz. Az oldatot 30 percig visszafolyatás közben melegítjük és utána vákuumban betöményítjük és így ámbraszínű olaja.t kapunk. 6 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
