197904. lajstromszámú szabadalom • Eljárás karbapeném antibiotikumok előállítására
197904 3. példa (5R,6S)-3- [ (l,6-Dimetil-piridínium-2-il)-metiltio] -6- [ 1- (R) -hidroxi-etil] -7-oxo-l-azabiciklo [3.2.0] hept-2-én-2-karboxilát — (XXV) képletű vegyület — előállítása A. (5R,6S)-3- [ (1,6-Dimetil-piridinium-2-il)-metiltio] -6- [l- (R)-hidroxi-etil] -7-oxo-l - azabiciklo [3.2.0] hept-2-én-2-karbonsav- (p-nitro-benzil)-észter trifluor-metán-szulfonát- és difenil-foszfát-só (Az eljárást a J. reakcióvázlat szemlélteti) 2,14 g (6,14) mmól) (5R,6S)-6-(lR-hidroxi-etil) -3,7-dioxo-l-azabiciklo [3.2.0] heptán-2R-karbonsav-(p-nitro-benzil)-észter 18 ,ml vízmentes acetonitrillel készített, hideg (5°C hőmérsékletű) oldatához nitrogén atmoszférában hozzáadtunk 1,37 ml (6,6 mmól) klór-foszforsav-difenil-észtert és 1,15 ml (6,6 mmól) diizopropil-etil-amint olyan ütemben, hogy a hőmérséklet 5°C értéken maradjon (az adagolás 7—10 percig tartott). Továbbá 6 mg (0,05 mmól) 4-(dimetil-amino)-piridint adtunk hozzá, és a reakióelegyet 1,5 órán át kevertük 5°C-on, majd az elegyet ebben a formában használtuk fel („A” oldat). 1,23 g (6,8 mmól) (6-metil-piridin-2-il)-metiltio-acetát 10 ml vízmentes éterrel készült oldatát nitrogén atmoszférában 0,85 ml (7,5 mmól) trifluor-metán-szulfonsav-metilészterrel kezeltük, és az elegyet 1,5 órán át kevertük 23°C-on. Az étert dekantáltuk, a visszamaradó fehér port 2x10 ml éterrel mostuk, és 20 ml vízben oldottuk. A kapott vizes oldatot 0°C-ra hűtöttük oxigénmentes atmoszférában, és 3,4 ml (13,6 mmól) 4 n nátriumhidroxid-oldattal kezeltük. Az elegyet 2°C-on kevertük 1 órán át, majd a pH-t 7,6-re állítottuk be kálium-dihidrogén-foszfát hozzáadásával. A kapott elegyet mint „B” oldatot használjuk fel az eljárás további részéhez. A hideg (5°C) hőmérsékletű „A" oldatot 0,5 óra alatt kezeltük a „B” oldattal, miközben a pH-t 7,25—7,35 közötti értéken tartottuk 4 n nátriumhidroxid-oldat hozzácsepegtetésével. A reakcióelegyet 0,5 órán át kevertük, majd egy 4,0x18 cm méretű fordított fázisú oszlop tetejére (PrepPak C-18) öniöttük. Az oszlopot 25—50% acetonitrilt tartalmazó vízzel eluáltuk. A megfelelő frakciók liofilizálásával 2,82 g (80%) cím szerinti vegyületet kaptunk sárga por alakjában. (51% (PhO)2PO;, 49% CF3SO3). Infravörös spektrum (káliumbromid pasztilla) Xmax-értékek: 3700—3000 (OH), 1772 (béta-laktám C=0), 1700 ^észter C=0), 1625 (piridínium), 1590 (piridinium) cm-1. 'HMMR spektrum (deutero-dimetil-szulfoxid) delta-értékek: 1,15 (dublett, J = 6,2 Hz, CH3CHOH), 2,84 (szingulett, a piridíniumcsoport 6-os helyzetű szénatomjához kapcsolódó CH3) ,4,16 (szingulett, a piridíniumcsoport nitrogénatomjához kapcsolódó CH3), 4,79 (szingulett, SCH2), 6,6—7,5 [ (PhO) 2P02], 7,5—8,7 (a piridini-17 10 umcsoport é$ a p-nitro-benzil-csoport protonjai). B. (5R,6S)-3- [(l,6-Dimetil-piridínium-2-il)metiltio] -6- [ 1 - (R)-hidroxi-etil] -7-oxo-l-azabiciklo [3.2.0] hept-2-én-2-karboxilát (Az eljárást a K- reakcióvázlat mutatja be) 0,87 g (1,27 mmól) (5R,6S)-3- [ (1,6-dimetil-piridínium-2-il) -metiltio] -6- [1- (R)-hidroxietil] -7-oxo-1 -azabiciklo [3.2.0] hept-2-én-2- -karbonsav- (p-nitro-benzil) -észter (trifluormetán-szulfonát) - és (difenil-foszfát) -só (49: :51 arányú elegy) 50 ml nedves tetrahidrofuránnal készült oldatához 50 ml étert, 40 ml 0,1 M kálium-dihidrogén-foszfát/náfriumhidroxid puffert (pH = 7,0) és 0,87 g 10%-os palládium/szénkatalizátort adtunk. Az elegyet 23°C-on és 36 psi nyomáson hidrogéneztük 2 órán át, majd Celite szűrési segédanyagon keresztül szűrtük. A két fázist elválasztottuk, a vizes fázist 2x15 ml éterrel mostuk, nagy vákuumban 30 ml térfogatilag betöményítettük, a maradékot 2,2x13 cm méretű fordított fázisú oszlopra (PrepPak C-18) öntöttük. Az oszlopot vízzel eluáltuk. A megfelelő frakciókat egyesítettük és liofilízáltuk. így 0,179 g (40%) cím szerinti terméket kaptunk sárga por alakjában. Infravörös spektrum (káliumbromid pasztilla) Xma*-értékek: 1755 (béta-laktám C=0), 1628 (piridínium), 1590 (karboxilát C=0) cm-1 'HMMR spektrum (deutériumoxid) delta-ér■ 1,25 (dublett, J = 6,4 Hz, QÍ3CHOH), 2,82 (szingulett, a piridíniumcsoport 6-os helyzetű szénatomjához kapcsolódó CH3), 3,12 (kettős dublett, J = 9,2 Hz, J = 2,9 Hz, H-4), 3,39 (kettős dublett, J = 6,0 és 2,8 Hz, H-6), 3,7— 4,4 (CH3CHOH, H-5, a piridíniumcsoport nitrogénatomjához kapcsolódó CH3) 4,48 (szingulett, CH2S), 7,6—8,4 (a piridíniumcsoport protonjai). Ultraibolya spektrum (víz): Xmax = 279 nm (e = 9628), kiszélesedés van 269 nm-nél. [a]23=55,0° (c=0,63, víz). T1/2= 12,5 őrá, 37°C-on mérve 10~4 M koncentrációnál pH = 7,4 értékű pufferoldatban. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás az (IA) általános képletű karbapenemszármazékok----ebben a képletben A jelentése 1—4 szénatomos alkiléncsoport, R1 jelentése hidroxilcsoporttal helyettesített 1—4 szénatomos alkilcsoport, R5 és R6 jelentése egymástól függetlenül 1—4 szénatomos alkilcsoport, R15 jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport vagy hidrogénatom — előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (IV’) általános képletű vegyületet — ahol R1 és R15 jelentése egyezik a fent megadottal, R2’ valamely szokásos ka rboxil-védőcsoportot, előnyösen p-nitro-benzil-csoportot, L pedig a reakcióban kilépő csoportot, előnyösen difenil-18 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
