197900. lajstromszámú szabadalom • Eljárás az ergolinváz B-, C- és D-gyűrűjének megfelelő alapvázat tartalmazó triciklusos ergolin-analógok előállítására
197900 tor jelenlétében hidrogénezzük, és így a (XXXIX) általános képletű racém-(3ß,4aa, 8aß) -6-oxo-3-helyettesített-dekahidro-kinolin-3-karbonsav-észterek acetáljaihoz jutunk. Ezt a reakciót az 51. példával szemléltetjük. A (XXXIX) általános képletű acetál hidrolízise útján a (XXc) általános képletű, megfelelő ketont kapjuk, ezt az átalakítást az 59. példával szemléltetjük. A (XXXIX) általános képletű acetál karbonsav-észter-csoportját lítium-alumínium-hidriddel redukálva a megfelelő, (XL) általános képletű alkoholhoz jutunk, amint ezt az 52. példa szemlélteti. A (XL) általános képletű (3ß,4aa,8aß) - -alkoholt a fentiekben tárgyalt eljárásokkal alakítjuk át a (XXd) általános képletű köztítermékké (53. példa), a (XXe) általános képletű köztitermékké (55. példa) és a (XXf) általános képletű köztitermékké (57.példa). Ezen eljárások egyike sem változtatja meg annak a szénatomnak a konfigurációját, amelyhez az R2 csoport kapcsolódik. A (XXXIX) általános képletű racém-(3ß, 4aa,8aß)-észtereket a megfelelő (3a,4aa,8aß)-észterekké epimerizálhatjuk, mégpedig oly módon, hogy a (XXXIX) általános képletű észtereket lítium-diizopropil-amiddal kezeljük, majd protonáljuk. Ezt az eljárást a 46. példával szemléltetjük. Ezután az így kapott köztiterméket elhidrolizálhatjuk, és így a (XIXc) általános képletű racém-(3a,4aa,8aß)-6-oxo-1-helyettesített-dekahidro-kinolin - 3- -karbonsav-észterhez jutunk. Ezt az eljárást a 47. példa szemlélteti. A G-reakcióvázlatban szereplő (XXI) általános képletű köztitermékeket a K-reakcióvázlattal szemléltetett eljárással állítjuk elő. A K-reakcióvázlatban szereplő általános képletekben ri5 £s r!6 je[entése 1—3 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, vagy együttes jelentésük -(CH2)n — általános képletű csoport, ahol n jelentése 2, 3 vagy 4, R17 jelentése metilcsoport vagy etilcsoport, és R1 és R6 jelentése a fenti. Ezeket a reakciókat a 63—-67. és a 69. példával szemléltetjük. A K-reakcióvázlatban szereplő (XLIV) általános képletű köztitermékeket Pariza és munkatársai módszerével (Synthetic Commucations, 13, 243 (1983)] állítjuk elő. A találmány szerinti eljárást a továbbiakban — a találmány oltalmi körének szűkítése nélkül — példákkal szemléltetjük. 1. példa l’-Propil-transz-spiro (l,3-dioxolán-2,6’-( 1 2’,4a’,5’,6’,7’,8',8a’-oktahidro-kinolÍn)] ~3’-karbonsav-etil-észter a) lépés A 4-oxo- 1-propil-transz-spiro- [dekahidro-kínolin-6,2’-( 1 ’,3’-dioxolán)] -3-karbonsav-etil-észter redukciója 63,3 g (0,2 mól) 4-oxo-l-propil-transz-spi-15 ro [dekahidro-kinoIin-6,2’- (1 ’,3’-dioxolán) ] -3- -karbonsav-etíl-észter 500 ml etanollal készült oldatát 0°C hőmérsékletre hűtjük, és hozzáadjuk 2,4 g (0,06 mól) nátrium-bór-hidrid 500 ml etanollal készült oldatát. Az elegyet negyedórán át 0°C hőmérsékleten keverjük, majd vízre öntjük. A vizes elegyet diklór-metánnal kirázzuk, a szerves részt nátrium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. Ily módon 64,1 g terméket kapunk, amely a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szerint négy összetevőből áll. Ezt a terméket egy szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, eluensként először etil-acetát és hexán 1:2 arányú elegyét, majd ezután nyomnyi mennyiségű ammónium-hidroxidot tartalmazó etil-acetátot használunk. A vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szerint a nagyobb R/-értéket mutató két terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, ezekből 17,1 g terméket kapunk (ezt a terméket a továbbiakban első számú mintának nevezzük). A vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szerint a kisebb R^-értéket mutató két terméket tartalmazó frakciókat szintén egyesítjük, ezekből 45,9 g terméket kapunk (ezt a terméket a továbbiakban 2. számú mintának nevezzük). Az 1. számú és a 2. számú minta a 4-hidroxi• 1-propil-transz-spiro- [dekahidro-kinolin-6,2’(r,3’-dioxolán)J -3-karbonsav-etil-észter különféle izomerjeibői áll. A két mintát az alábbi b) és c) lépésben külön-külön reagáltatjuk tovább. b) lépés A 4-hidroxi-l-propil-transz-spiro- [dekahidro-kinolin-6,2’-( I’,3-dioxolán)) -3-karbonsav-etil-észter szulfonilezése 17,1 g (0,05 mól) 4-hidroxi-l-propil-transz-spiro- [dekahidro-kinolin-6,2’- (1 ’,3’-dioxo - Ián)]-3-karbonsav-etil-észter (a fenti a) lépés ben kapott 1.számú minta) feloldunk 100 ml piridinben. Az oldathoz hozzáadunk 9,0 g (0,078 mól) rnetán-szulfonil-kloridot, és az elegyet éjszakán át keverjük. Utána a pírídint ledesztilláljuk, ily módon barnaszínű, habos anyagot kapunk, amelyet 4-metil-sZulfoniloxi- 1-propil-transz-spiro- [dekahidro-kinolin-6,2’- (r,3’-dioxolán)] -3-karbonsav-etil-észterként (1. számú minta) azonosítunk. Ezt a terméket visszük tovább a c) lépésben. 45,9 g (0,14 mól) 4-hidroxi-l-propil-transz-spiro- [dekahidro-kinolin-6,2’- (1 ’,3’-dioxolán) ]-3-karbonsav-etil-észtert (a fenti a) lépésben leírt módon kapott, 2. számú minta) a fent leírt módon szulfónilezünk, azzal az eltéréssel, hogy a fentihez képest háromszoros mennyiségű metán-szulfonil-kloridot használunk. Ily módon feketeszínű, habos anyag formájában 4-metil-szulfoniloxi-l-propil - -transz-spiro- [dekahidro-kinolin-6,2’- (1 ’,3’-dioxolán)]-3-karbonav-etil-észtert (2. számú minta) kapunk. c) lépés Metán-szulfonsav-eliminációja a 4-metil-szulfoniloxi-l-propil-transz-spiro- [dekahidro-ki-16 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 10
