197899. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzotiazin-dioxid új kristályos formájának előállítására
szobahőfokon kb. 70,7 órán át kevertetjük (5 percen belül teljes oldódást érve el). Az e fázisban keletkezett kristályos anyagot ezt követően szűrőn való leszívatással nyerjük ki és utána súlyállandóságig 45°C-on vákuumban szárítjuk. Ezúton végül 3,9 g (39%) tiszta, kristályos N-(2-piridil)-2-metil-4-hidroxi-2H-l,2-benzotiazin-3-karboxamid-l,l-dioxid monoetanol-amin sót nyerünk, teljes egészében polimorf I alakban, op.: 178—180°C. (A polimorf II kiindulóanyag olvadáspontja 170—172°C volt, előbbi mellett meghatározva, 165°C-tól kezdve 1° (perc ütemben melegítve.) Differenciál termikus analízis (DTA) és KBr-ban felvett infravörös abszorpciós spektrum azt igazolta, hogy a termék az 1. példa termékével (azaz a polimorf I-el) minden tekintetben azonos) . 10. példa Tabletta összetételt készítünk, a következő anyagokat a lentebb meghatározott súlyarányok szerint elegyítve: N- (2-piridil)-2-metil-4-hidroxi-2H-1,2-benzotiazin-3- -karboxamid-1,1 - -dioxid monoetanol-amín 13 sójának polimorf I alakja 23,69 Dikalcium-foszfát, vízmentes 113,37 Polivinil-pirrolidon 50,00 Módosított, előzselatinált keményítő, N.F. 10,00 Magnézium-sztearát 2,65 Nátrium-lauril-szulfát 0,294 Miután az összetételt szárazon alaposan összekevertük, a nyert elegyből tablettákat sajtolunk, amely tabletták mérete olyan, hogy egyenként 20 mg hatóanyagot tartalmaznak. Más tablettákat, amelyek a hatóanyag 5, 10 vagy 50 mg-ját tartalmazzák, hasonlóképpen készíthetünk, esetenként a tablettázó keverék megfelelő mennyiségét használva. 11. példa Száraz szilárd gyógyszerészeti összetételt készítünk a következő anyagokat a lentebb megadott súlyarányokban összehozva: N- (2-piridil) -2-metil-4- -hidroxi-2H-l,2-benzotiazin-3-karboxamid-l ,1 - -dioxid-monoetanol-amin sójának polimorf I alakja 59,21 Dikalcium-foszfát, vízmentes 230,10 Kukoricakeményítő, U.S.P. 32,50 Nátrium-lauril-szulfát 0,32 Magnézium-sztearát 2,87 Az így elkészített száraz, szilárd keveréket jól megkevertetjük úgy, hogy egy minden tekintetben egységes szilárd terméket kapjunk. Ezután 2. sz. kemény zselatin kapszulákat töltünk meg az anyagkeverékkel, olyan anyagmennyiséget alkalmazva, hogy minden esetben a kapszulák mindegyike 50 mg hatóanyagot tartalmazzon. 12. példa Az N- (2-piridil) -2-metil-4-hidroxi-2H-1,2- -benzotiazin-3-karboxamid-1,1-dioxid monoetanol-amin sója polimorf I alakjának vizes propilénglikolos oldatát készítjük el úgy, hogy azt egy olyan 1:4 súlyarányú propilénglikol-víz elegyben oldjuk, amely 1 súly% trinátrium-foszfátot tartalmaz és 8,0 pH értékre van beállítva. A termék alkalmazott mennyisége olyan, hogy a nyert oldat minden ml-ében a hatóanyag 5 mg-ját tartalmazza minden esetben. Ezt követően az oldat 0,2 pm pórusméretű cellulóz membránon való szűréssel sterilezzük. Az így nyert steril vizes propilénglikol oldat alkalmas állatoknál intramuszkuláris használatra. 13. példa Vizes injekciós oldatot készítünk úgy, hogy előbb az N-(2-piridil)-2-metil-4-hidroxi-2H-1,2' -benzotiazin-3-karboxamid-l ,1-dioxid monoetanol-amin só polimorf I alakjának egy súlyrészét 2,5 súlyrész dinátrium-foszfáttal mozsárban alaposan összekeverjük. Az így nyert száraz alapkeveréket etilén -oxiddal sterilezzük, ezt követően aszeptikusán ampullákba töltjük és leforrasztjuk. Intravénás alkalmazás céljára a felhasználás előtt annyi desztillált vizet kell az amppullákhoz adni, hogy a keletkező injekciós oldat ml-enként 10 mg hatóanyagot tartalmazzon. 14. példa Tablettaösszetételt készítünk úgy, hogy a következő anyagokat a lentebbi súlyarányok14 ban elegyítjük: N- (2-piridil)-2-metil-4--hidroxi-2H-1,2-benzo-tiazin-3-karboxamid-l,l --dioxid-monoetanol-amin sója polimorf I alakban 23,92 Mikrokristályos cellulóz 311,03 Módosított1 előzselatinált keményítő, N.F. 84,00 Magnézium-sztearát 0,945 Nátrium-lauril-szulfát 0,105 Miután a száraz elegyet alaposan elkevertük, a nyert keverékből tablettákat sajtolunk, amelyek mindegyike olyan méretű, hogy a hatóanyag 20 mg-ját tartalmazza. Hasonló módon készíthetők el 5, 10 és 50 mg hatóanyagot tartalmazó tabletták úgy, hogy megfelelőképpen használjuk esetenként a keverék változó mennyiségeit. SZABADALMI IGÉNYPONT Eljárás az N-(2-piridil)-2-metil-4-hidroxí-2H-l,2-benzotiazin-3-karboxamid-l ,1-dioxid monoetanol-amin sója polimorf I alakjának előállítására, amely bomlás közben 178—180,5°G-on olvad, jellemző por-röntgendiffrakciós rácsot mutat a következő 2 théta fokokban kifejezett jellemző csúcsokkal: 10,6°, 12,1°, 13,0°, 17,4 , 17,6°, 18,1°, 19,3°, 20,4°, 21,1°, 21,9°, 26,4°, 28,7°, 29,0°, 30,4°, 31,9° és 32,5° és a káli197899 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
