197899. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzotiazin-dioxid új kristályos formájának előállítására
197899 tait. A vizes oldatot alkalmasan pufferoljuk (pH >8) és a folyékony hígítóanyagot előbb izotóniássá tesszük. E vizes oldatok alkalmasak intravénás injekciók céljára. Az olajos oldatok az intraartikuláris, intramuszkuláris, és szubkután injekciók céljára alkalmasak. Továbbmenőleg, ugyancsak lehetséges a korábban idézett polimorf 1 amin-addiciós sóját helyileg alkalmazni, amikor a bőr vagy a szem gyulladásos betegségeit krém, zselé, paszta, kenőcs, oldat vagy hasonló útján kezeljük, egy bevágóan a szabványos gyógyászati gyakorlattal. A találmány szerinti polimorf I só gyulladáscsökkentő hatása az előbb említett sztenderd, karragenin által előidézett patkányláb ödéme teszttel mutatható be. E tesztben a gyulladáscsökkentő hatást úgy határoztuk meg, hogy az a hím albino patkányok (150—190 g közötti súlyban) hátsó mancsában karragenin befecskendezésével előidézett ödéme százalékos mértékű gátlásával kerül kifejezésre. A karragenint 0,05 ml mennyiségben 1%-os vizes szuszpenzióban fecskendezzük be a gyógyszer perorális beadását követő egy óra múlva, amelyet általában vizes oldatban adunk be. Az ödéma keletkezését ezután azzal értékeljük, hogy a beinjekciózott mancs térfogatát eredetileg, majd a karragenin befecskendezését követő három óra múlva lemérjük. A karragenin beadását követő három óra múlva előálló térfogatnövekedés képezi az egyéni reagálás mértékét. Ilyen körülmények között egy vegyület akkor ítélhető hatásosnak ha a vele kezelt állatok (hat patkányból álló csoport) és a vivőanyagokat kapott kontroli-csoportok közötti különbség szignifikánsnak ítélhető olyansztenderd vegyületek hatásával összehasonlítva, mint 100 mg/ kg acetil-szalicilsav vagy 33 mg/kg fenil-butazon, amelyek mindegyikét perorálisan alkalmaztuk. A. Készítmény Pormentes körülmények között 550 g (1,66 mól) N- (2-piridil) -2-metil-4-hidroxi-2H-1,2- -benzotiazin-3-karboxamid-l,l-dioxidot (amelyet J. G. Lombardino által a 3,591.584. sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban leírt eljárással állítottunk elő) 25— 30°C-on 6,6 liter metilén-kloridban oldunk. A nyert oldatot redős szűrőpapíron 12 literes pormentes, háromnyakú, gömbölyű fenekű lombikba szűrjük, amely keverővei van ellátva és nitrogén atmoszférájú. A kevertetést elkezdjük és az oldatot 1,0 g (J. G. Lombardino által a 4,434,163 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban leírt módszerrel előállított) N- (2-piridil) -2-metil-4-hid roxi-2H-1,2- -benzotiazin-3-karboxamid-l ,1 -dioxid monoetanol-amin sóval oltjuk be. Ezt követően beadagoljuk 106,7 g (1,75 mól) etanolamin 1,1 liter metilén-kloridos oldatát egy órán keresztül. E lépés befejezése után a nyert zagyot szobahőfokon három órán át granuláljuk, majd szűrünk. Az így leszűrt és összegyűjtött kristályokat a szűrőpogácsában három egyenként 9 6 i.000 ml metilén-klorid adaggal mossuk 23°C-on, majd közelítőleg 16 órán át 35°C-on vákuumban szárítjuk. Ezúton végül is 643,1 g tiszta, kristályos N- (2-piridil)-2-metil-4-hidroxi-2H- 1,2-benzot iazin-3-ka rboxamid-1,1 -dioxid monoetanol-amin sót nyerünk, op.: 170— 173°C. A netto kitermelés (642,1 g) az elméleti 98,6%-át érte el. őrlés után a termék súlya 621 g volt és azt 20 órán át vákuumban 35— 38°C-on szárítottuk. A végső op.: 172—173°C volt. A terméket polimorf 11-ként jelöltük meg. 1. példa Az A. készítménynél leírtak szerint előállított N- (2-piridiI)-2-metil-4-hidroxi-2H-l,2- -benzotiazin-3-karboxamid-l, 1 -dioxid monoetanol-amin só (polimorf II) 20,0 g-ját 400 ml etanolban visszafolyó hűtővel forralva oldjuk. A nyert tiszta folyadékot redős szűrőpapíron szűrjük le egy pormentes, 500 ml-es Erlenmeyer-palackba. A szüredéket szobahőfokon 25°C) mágneses keverővei 3,3 órán át kevertetjük. A kialakult kristályokat vákuumszűrőn szűrjük, vízmentes etanollal mossuk és egy éjszakát át (kb. 16 órán át) 35°C-on vákuumban szárítjuk. 16,9 g (85%) tiszta kristályos N- (2-piridil) -2-metil-4-hidroxi-2H-1,2- -benzotiazin-3-karboxamid-l,l -dioxid monoetanol-amin sót nyerünk, amelyet polimorf I- nek neveztünk el, op.: 179—180,5°C. Keverékolvadáspont vizsgálaatok, keverék differenciál termikus analízis (DTA), KBr-ben végzett infravörös (IR) spektrumvizsgálat és Röntgen-diffrakciós analízis egyaránt igazolták az új polimorf létezését. Elemanalízis a C17H20N4O5S képlet alapján számított: C 52,03%, H 5,14%, N 14,28%; talált: C 52,20%, H 5,39%, N 14,31%. 2. példa 2 literes gömbölyű fenekű, négynyakú, keverővei és vízfürdővel rendelkező lombikba nitrogénatmoszféra alatt 48,5 g (0,146 mól) N- (2-piridil) -2-metil-4-hidroxi-2H-1,2-benzotiazin-3-karboxamid-l ,1-dioxidot (a 3,591.584 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint előállítva) és 1,3 liter vízmentes etanolt adagolunk. Elkezdjük kevertetni és a keletkezett zagyot lassan 39—35°C-ra melegítjük. Ekkor az elegyhez 10 mp leforgása alatt 100 ml vízmentes etanolban oldott 9,4 g (0,154 mól) etanol-amint adunk. A reakció lejátszódása után a nyert reakcióelegyet 35°C-on mintegy 30 mp-ig tovább kevertetjük. Tiszta oldatot kapunk, amit az 1. példa szerint nyert polimorf I kristályaival oltunk be. Ennek eredményeképpen a kívánt termék kristályosodása megindul. Az így nyert reakcióelegyet kevertetjük és (mintegy 15 perc a.jtt) jeges vízfürdőben lassan 5°C-ra hűtjük. Végül zagyként további egy óráig kevertetjük egészen leszűréséig. A kinyert kristályos anyagot szűrőpogácsaként mossuk, kétszer egyenként 50 ml-es hideg vízmentes etanol-adaggal és 35°C- on vákuumban szárítjuk a hétvégén át (72 era). 48,3 g (84%) tiszta kristályos N-(2-piric i 1) -2-metil-4-hidroxi-2H-l ,2-benzotiazin-3-10 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
