197899. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzotiazin-dioxid új kristályos formájának előállítására
197899 6 5 Az N- (2-piridil)-2-metil-4-hidroxi-2H-1,2- -benzotiazin-3-karboxamid-l, 1-dioxid-monoetanol-amin sójának polimorf 1 alakja a polimorf II alaktól Röntgen-diffrakciós vizsgálatokkal ugyancsak könnyen megkülönböztethető. A por Röntgen-diffrakciós rácsának adatait nikkellel szűrt réz sugárzási és szcintillációs detektor és számláló egységgel felszerelt Siemens diffraktométeren mérjük. Az elemzés e sajátos módszerében a sugár intenzitását regisztráljuk a 2 théta szög függvényeként percenként l°-os pásztázási sebességgel. A polimorf I jellegzetes por Röntgen-diffrakciós diagramját a 3. ábra, míg a polimorf II megfe- 5 lelő diagramját a 4. ábra szemlélteti. A csúcsok („2 théta fok"-ban kifejezve), amelyek az egyik polimorf alaknak a másiktól való megkülönböztetésére használhatók, a II. táblázatban kerültek összefoglalásra, a következők szerint: II. T áblázat Térmék típusa Jellemző csúcsok, 2 théta fokban polimorf I 17,4°, 17,6°, 18,1°, 29,0°, 30,4° Polimorf II 16,0 °, 19,7 °, 27,6 °, 41,5 ° Van még egy másik módszer is az N-(2- -piridil) -2-metil-4-hidroxi-2H-1,2-benzotiazin-3-karboxamid-l, I -dioxid monoét anol-a min sója polimorf I és polimorf II alakjának megkülönböztetésére és ez a pásztázó differenciál-kalorimetria (differential scanning calorimetry, DSC) vagy a differenciál-termoanalízis (DTA) használatát feltételezi. 12 mg-os mintákat elemeztünk Mettler DTA 2000 típusú termikus analizátorral 50—100 mikrovolt tartományban 20°C percenkénti melegítési ütem- 30 ne| úgy, hogy a mintákat 25°C-on rakjuk be. A DSC-módszerrel nyert eredményeket a III. táblázatban foglaljuk össze, a következők szerint: III. Táb lázat Termék típusa A minták DSC adatainak összegezése Polimorf I Endoterm 190 °C-nál Polimorf II Endoterm ,—' 177 °C-nál Végül stabilitási vizsgálatokat végeztünk az N- (2-piridil) -2-metil-4-hidroxi-2H-l,2-benzotiazin-3-karboxamid-1,1-dioxid monoetanol-amin sójának polimorf I és polimorf II alakjainak ömlesztett tételeivel. E vizsgálatok során a mintákat átlátszó üvegedényekben 25°C-on tároltuk, miközben napfény, majd fűtőtestre helyezéssel 50°C hőmérséklet hatásának tettük ki őket. Hat hetes ilyen tárolás után, majd további 12 hetes tárolás után a mintákat látható és kémiai változásokra vizsgáltuk. Ilyen alapon az összes mintánál azt találtuk, hogy kémiai stabilitásuk jó, de a polimorf I stabilitása messze meghaladja a polimorf Il-ét. így például a polimorf I alak nem tartalmazott hat hétig 50°C-on tárolva „átmeneti szenynyezést", eltérően a polimorf II alaktól, amely bizonyosságot adott e lebomlási termék bizo- 55 nyos fokú jelenlétéről már néhány napos szobahőfokon való tárolás után is, amint azt nagynyomású folyadékkromatográfiás elemzéssel (HPLC) meg lehetett állapítani. Az N- (2-piridil)-2-metil-4-hidroxi-2H-1,2- qq -benzotiazin-3-karboxamid-l ,1-dioxid monoefanol-amin sójának két polimorf alakjával végzett jellemzési vizsgálatok során a fentiek szerint megállapítható, hogy a polimorf I alak a polimorf II alakkal szemben azzal a nyilvánvaló előnnyel is rendelkezik, hogy szokásos 65 tárolási körülmények között kiváló stabilitást 4
