197899. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzotiazin-dioxid új kristályos formájának előállítására
197899 A találmány tárgya eljárás benzotiazin-dioxid új kristályos formájának előállítására. A találmány az N-(2-piridil)-2-metil-4- -hidroxi-2H-l ,2-benzotiazon-3-karboxamid-l,l-dioxid új, kristályos alakú monoetanol-amin sójára vonatkozik, amely a gyógyászatban fizikai, kémiai és biológiai tulajdonságúinak sajátos kombinációja folytán különleges értékű. A múltban számos kísérlet történt arra, hogy új és jobb gyutladáscsökkentő szereket nyerjenek. Nagyobb részükben ezen erőfeszítések tárgya olyan szteroid vegyületek szintézisét és vizsgálatát célozta, mint a kortikoszteroidok vagy pedig olyan savas jellegű nem-szteroid dnyagokra vonatkozik, mint a fenil-butazon, indometacin és hasonlók, beleértve a piroxicam néven ismert új szert is. Az utóbbi anyag a gyulladáscsökkentők olyan csoportjának a tagja, amely a 4-hidroxi-2H-l,2-benzotiazin-3-karboxamid-l, 1-dioxidokból áll, ezeket a 3,591.584 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás írja le és igényli, maga a vegyület N-(2-piridil)-2-metil-4-hidr- OXÍ-2H-1,2-benzotiazin-3-karboxamid-1,1 - dioxid. A 4,434.164 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás kifejezetten az N- (2-piridil) -2-metil-4-hidroxi-2H-1,2-benzotiazin-3-karboxamid-l ,1 -dioxid monoetanol-amin sóját (piroxicam olamin) írja le és igényli, amely különféle gyógyszerészeti adagolási formákban különösképpen értékes gyógyszer, mint nem-szteroid gyulladáscsökkentő a fájdalmas gyulladásos állapotok kezelésében, mint például azokéban, amelyeket a reumás artritisz okoz, miután kristályos, nem higroszkópos, gyorsan oldódó, nagy vízoldhatóságú szilárd anyag. Mindazonáltal, folytatva a még jobb gyulladáscsökkentők előállítására irányuló kutatást, igény mutatkozott olyan artritisz ellenes vegyületekre, amelyek nagyobb fokú kémiai stabilitást mutatnak. így például megemlítendő, hogy a fentebb idézett 4,434.164 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerinti termék monoetanol-amin sója, amennyiben egy éven át 30°C-on tárolják, 0,3—0,6% lebomlási terméket hoz létre. Ezt a degradációs terméket a következőkben „ átmeneti szennyezéseként említjük, mivel vízben vagy metanolban oldva elbomlik. Meglepő módon azt találtuk, hogy az N- (2-piridil) -2-metil-4-hidroxi-2H-1,2-benzotiazin-3-karboxamid-l,l-dioxid új, polimorf kristályos monoetanol-amin sója, amelyet a következőkben polimorf I-ként említünk, különlegesen hasznos, mint olyan nem-szteroid-gyógyszer, amely a fájdalmas gyulladásos állapotokat enyhíti, olyan okokból, amelyek a következőkben nyilvánvalóvá válnak. Ez az új, kristályos polimorf anyag bomlás közben 178— 181°C körül olvad és jellegzetes Röntgen pordiffrakciós rácsszerkezetet mutat, amely a következő 2 théta fokban kifejezett csúcsokkal jellemezhető: 10,6°, 12,1°, 13,0°, 17,4°, 17,6°, 18,1“ 1 19,3°, 20,4°, 21,1°, 21,9°, 26,4°, 28,7°, 29,0°, 30,4°, 31,9° és 32,5°; és a kálium-bromidban felvett infravörös abszorpciós spektrum következőjellemző abszorpcióssávjaival azonosítható (reciprok centiméterekben kifejezve): 1620, 1595, 1570, 1530, 1510, 1435, 1400, 1315, 1300, 1287, 1250, 1235, 1180, 1165, 1150, 1112, 1090, 1060, 1010, 990, 975, 930, 870, 800, 770, 775, 735,660,650,620, 565,540, 510,455, 400 és 365. A találmány szerinti új, kristályos polimorf anyag (lásd: polimorf I) a gyógyszernek a t,434.164 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban kinyilvánított formájával (polimorf II) szemben megnyilvánuló előnye az, hogy lényegesen stabilabb. Ezáltal számottevő előnyökkel rendelkezik a kezelés, tájolás és formázás, stb. tekintetében azon túl, hogy a gyógyszer korábbi alakjának összes egyéb előnyös tulajdonságával ugyancsak rendelkezik. Ennek megfelelően az N- (2-piridil)-2- metil-4-hidroxi-2H-l,2-benzotiazin-3-karbox- 3mid-l,l-dioxid monoetanol-amin sójának polimorf I alakja különlegesen értékes nem-szte-oid gyógyszerként a fájdalmas gyulladásos állapotok kezelésében, így azokban, amelyeket a reumás artritisz okoz és még különlegesebben alkalmas a gyógyszeradagolási formák széles körének előállítására, beleértve azokat, amelyek perorális, helyi, rektális és parenterá:is alkalmazásra szolgálnak. Az 1. ábra az N-(2-piridil) -2-metil-4-hidroxi-2H-1,2-benzotiazin-3-karboxamid-1,1 - dioxid monoetanol-amin polimorf sója polimorf I alakjának infravörös abszorpciós spektruma kálium-bromidban. A 2. ábra a monoetanol-amin-N- (2-piridil-) - 2-metiI-4-hidroxi-2H-l,2-benzotiazin-3-karboxamid-l,l-dioxid-só infravörös abszorpciós spektruma (polimorf II alak) kálium-bromidban. A 3. ábra a polimorf I monoetanol-amin- N- (2-piridil)-2-metil-4-hidroxi-2H-l,2-benzo- Tiazin-3-karboxamid-l ,1 - dioxid-só jellemző Röntgen por-diffrakciós képe. A 4. ábra a polimorf II monoetanol-amin- N- (2-piridil)-2-metil-4-hidroxi-2H-l,2-benzotiazin-3-karboxamid-l ,1 -dioxid-só jellemző Röntgen por-diffrakciós képe. A találmány szerinti új, kristályos polimorf anyagot (lásd: polimorf I) az N-(2-piridil)- 2-metil-4-hidroxi-2H- l,2-benzotiazin-3-karboxamid-1,1-dioxid monoetanol-amin sóját úgy állítjuk elő, hogy J. G. Lombardino által a 4,434.164 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban megadott módszer szerint nyert polimorf II alakú vegyületet poláros protikus vagy poláros aprotikus oldószerrel hozzuk össze, olyan elegendő időtartamra, míg az említett polimorf I képződése lényegileg tökéletesen végbemegy. E lépés befejezése után az N-(2-piridil)-2-metil-4-hidroxi-2H-l,2-ben::otiazin-3-karboxamid-1,1-dioxid monoetanolamin-sóját a kívánt polimorf I alakban könynyen kinyerhetjük a keletkezett zagyból kristályos csapadékként. Ezen az úton a polimorf Il-t tökéletesen polimorf-I-é alakítjuk. 2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
