197897. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piridazinon származékokok, sóik és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
197897 A talál nány tárgya eljárás új piridazinon-származ». és sóik, amelyek szíverősítő, illetve értágító, továbbá vérnyomáscsökkentő szerek hatóanyagaiként alkalmazhatók, valamint az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. A szíverősítő szerek (kardiotonikumok) közvetlenül a szívre hatnak, javítva a szívizmok összehúzódó képességét. A szívelégtelenség kezelésére már eddig is különböző gyógyászati készítményeket alkalmaztak. Gyakori hátránya azonban az ilyen szereknek, hogy a biztonságos alkalmazhatóság sávja igen szűk; alkalmazásuk során felléphet a szív aritmia; kardiotóniás hatásuk átmeneti. Külön hátrány, ha az ilyen szer szájon át nem adható be. Kiterjedt kutatásokat folytattunk olyan új vegyületek kifejlesztésére, amelyek nagy hatékonyság mellett kielégítően megmaradó kardiotóniás hatást fejtenek ki és így jutottunk el a jelen találmányhoz. A találmány szerint előállítható új hatóanyagok az (I) általános képletű piridazinon-származékok, amely képletben Rí, R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1—4 szénatomszámú alkoxicsoport, így metoxi-, etoxi-, propoxi- vagy butoxicsoport, amikor is legalább egyikük jelentése alkoxicsoport kell legyen; R4 jelentése 1—4 szénatomszámú alkilcsoport; n jelentése 1—4 értékű egész szám. A találmány szerint az (I) általános képletü piridazinon-származékokat a folyamatábrán szemléltetett szintézissel állíthatjuk elő; a folyamatábrán R,, R2, R3, R4 és n jelentése a már megadott. A folyamatábrán látható, hogy a találmány szerint úgy állíthatjuk elő az (I) általános képletű piridazinon-származékokat, hogy szokásos amidkötést hozunk létre egy (III) általános képletű aminszármazék és egy (II) általános képletű karbonsav, vagy ennek aktív, reakcióképes származéka között. Az amidkötést sokféleképpen hozhatjuk létre, előnyösen alkalmazhatjuk az alábbi szintézisek valamelyikét: (A) Egy előnyös foganatosítási mód szerint az amidkötést úgy hozzuk létre, hogy a (II) általános képletű kiindulási anyagot előbb egy halogén-karbonsav-alkilészterrel, pl. etil-(klór-formiát)-tál reagáltatjuk és az így kapott savanhidrid köztiterméket reagáltatjuk a (III) általános képletű aminszármazékkal. (B) Egy további előnyös foganatosítási mód szerint a (II) általános képletű karbonsavszármazék és a (III) általános képletű aminszármazék kiindulási anyagokat kondenzációs reakciónak vetjük alá dehidratáló szer, pl. diciklohexil-karbodiimid jelenlétében. (C) Alkalmazhatunk karbonsav-halogenides szintézist is, továbbá aktív észteres szintézist, stb. 1 Különösen előnyös az (A) savanhidrides szintézis alkalmazása. A savanhidrid köztiterméket úgy állítjuk ele, hogy a (II) általános képletű karbonsavszármazékot a halogén-karbonsav-alkilészterrel oldószerben, lúgos vegyület jelenlétében reagáltatjuk. A lúgos vegyület lehet szerves bázis, pl. trietil-amin, piridin vagy diaza-bicikloundecén (DBU); vagy szervetlen só, pl. kálium-karbonát vagy nátrium-karbonát. Az oldószer lehet a savanhidrides módszerben szokásosan alkalmazott bármelyik oldószer, pl. tetrahidrofurán (THF), dioxán, toluol, klorororm, etil-acetát, dimetil-formamid (DMF) vagy dimetil-acetamid, illetve a felsoroltak elegye. A reakció hőmérséklet mintegy — 20QC és 100°C közötti, a reakcióidő mintegy öt perc és tíz óra közötti. A kapott savanhidridet további elkülönítő művelet mellőzésével közvetlerül tovább reagáltathatjuk a (III) általános képletű aminszármazékkal; ebben a lépésben is a reakció hőmérséklet —20°C és 100°C közö ti és a reakcióidő öt perc és tíz óra közötti. A karbonsav-halogenid köztiterméket, példánk szerint karbonsav-kloridot, úgy állíthatjuk elő, hogy a (II) általános képletű karbonsavszármazékot foszfor-trikloriddal, foszfor-pentakloriddal, tionil-kloriddal vagy hasonló jellegű szerrel reagáltatjuk a savkloridos sz ntézisekben szokásosan alkalmazott oldószerek valamelyikében, amely lehet pl. benzol, to uol vagy kloroform, 0°C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten. Az így kapott karbonsav-kloridot a kapott alakban (tisztítás vagy elkülönítés szüksége nélkül) alkalmazhatjuk köztitermékként a következő lépésben az (I) általános képletű céltermék előállításához. Ebben a lépésben a köztitermék karbonsav-halogenidet a (III) képletű aminszármazékkal az amid-szintézisekben szokásosan alxalmazott oldószerben reagáltatjuk, amely lehet pl. piridin, kloroform, THF, aceton, DMF, benzol vagy toluol, —20°C és 100°C közötti hőmérsékleten; a reakcióidő öt perc és tíz óra közötti. Az aktív észter köztiterméket úgy állíthatjuk elő, hogy a (II) általános képletű karbonsavszármazékot az aktív észteres szintézisekben szokásosan alkalmazott fenolok vagy alkoholok valamelyikével, pl. p-nitro-fenollal vagy N hidroxi-szukcinimiddel reagáltatjuk, dehidratáló szer, pl. diciklohexil-karbodiimid jelenlétében. Ehhez a szintézishez előnyösen DMF, di netil-acetamid, dioxán vagy THF oldószert, ilhtve közülük kettőnek vagy többnek az eleget alkalmazzuk. A reakció hőmérséklet — 20°C és 100°G közötti, a reakcióidő öt perc és húsz óra közötti, Az így kapott aktív észtert a kapott formában is alkalmazhatjuk a következő lépésben az (I) általános képletű céltermék előállításához, de alkalmazhatunk előbb tisztítást, illetve elkülönítést is. Az aktív észté:- köztiterméket a (III) általános képletű aninszármazékkal oldószerben reagáltatjuk, anely lehet pl. dimetoxi-etán vagy DMF, bázis, pl. trietil-amin jelenlétében; a reakció hő2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
