197888. lajstromszámú szabadalom • Eljárás naftotiazocinonok és az azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
197888 egyénenként változik és találmányunkat nem korlátozzuk bizonyos dózis-tartományokra. Eljárásunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. 1. példa 8-amino-l-naftalin-tiol 2,ö g 1,8-naftoszultám és 7 ml dimetoxi-etán oldatához visszafolyató hűtő alkalmazása mellett történő enyhe forralás közben 11,5 ml nátrium-bisz- (2-metoxi-etoxi)-alumínium-hidrid toluolos oldatát (3,4 mólos toluolos oldat) csepegtetjük 15 perc alatt, majd 17 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet jégfürdőn lehűtjük, majd 5 ml vizet csepegtetünk hozzá, az oldatot 4 n kénsavval (pH 7) semlegesítjük és 3X75 ml éterrel extraháljuk. Az egyesített éteres oldatokat 75 ml vízzel mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és az oldószert eltávolítjuk. 1,6 g 8-amino- 1-naftilin-tiolt kapunk. A tiolt éter-petroléter-elegyből átkristályosítjuk. 1,3 g cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 69—72°C. Analízis: számított: C%=68,56; H%=5,18; N%=8,00; talált: C% =68,42; H%=5,05; N%=7,84. 2. példa 8-amino-l-naftalin-tiol 3.0 g lítium-alumínium-hidrid és 150 ml vízmentes éter elegyéhez 4,0 g 1,8-naftoszultám és 15 ml vízmentes tetrahidrofurán oldatát csepegtetjük 45 perc alatt, miközben a reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazása mellett enyhe forrásban tartjuk. Az adagolás befejeződése után a sárga elegyet további egy órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az elegyet jégfürdőn lehűtjük és a lítium-alumínium-hidrid fölöslegét 10 ml víz óvatos hozzáadásával megbontjuk. A képződő elegyet 200 ml 4 n kénsavval megsavanyítjuk és 3X100 ml éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumokat 75 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert eltávolítjuk. 2,7 g cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 68—70°C, kitermelés 79%. A termék levegőre érzékeny, ezért azonnal fel kell használni. 3. példa ( ± )-eritro- és treo-3- [(8-amino-l-naftil)-tio] - -2-hidroxi-3-(4-njetoxi-fenil)-propionsav-metil-észter 5.0 g 8-amino-l-naftalin-tiol és 7,1 g transz-3-(p-metoxi-fenil)-glicidát oldószeres elegyét keverés közben 110°C-on olajfürdőn nitrogén-atmoszférában 40 percen át keverés közben melegítjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a maradékot (13,0 g) szilikagél-oszlopon (122 g) végzett kromatografálással tisztítjuk. Az oszlopot 100 ml-es részletekben metilén-kloriddal és 95:5 arányú metilén-klorid/éter eleggyel eluáljuk. 7,4 g cím sze11 rinti izomer észterkeveréket kapunk (magmágneses rezonancia-analízis szerint az eritro-és treoészter aránya 1:3). Kitermelés 68%. A kapott keveréket további tisztítás nélkül használjuk fel a megfelelő eritro- és treo-savak — azaz (± ) -eritro-3- [(8-amino-1 -naftil) - -tio] -2-hidroxi-3- (4-metoxi-fenil) -propionsav és ( ± ) -treo-3- [ (8-amino-1-naftil)-tio] -2-hidroxi-3-(4-metoxi-fenil)-propionsav — előállításához. 4. példa ( ±)-eritro- és treo-3- [(8-amino-l-naftil)-tio] - -2-hidroxi-3-(4-metoxi-fenil)-propionsav-metil-észter 5,8 g 2-amino-l-naftalin-tiol és 6,1 g transz-3-(p-metoxi-fenil)-glicidát 60 ml toluol la 1 képezett elegyét nitrogén-atmoszférában viszszafolyató hűtő alkalmazása mellett 17 órán át forraljuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a maradékot (12,3 g) az előző példában leírt módon oszlopkromatográfiás úton tisztítjuk. A cím szerinti izomerészterek keverékét (2,7 g, 21%) kapjuk. A termék magmágneses rezonancia-analízis szerint az entre- és treo-észter 2:1 arányú keverékéből áll. A kapott keveréket további tisztítás nélkül használjuk fel a megfelelő eritro- és treo-savak előállításához. 5. példa ( ±)-eritro-3- [(8-amino-1-naftil)-tio] -2-hidrox.i-3-(4-metoxi-fenil)-propionsav-metil-észter 12,0 g, a 4. példa szerint előállított (±)-eritro- és treo-3-[(8-amino-l-naftil)-tio]-2- -hidroxi-3- (4-metoxi-fenil) -propionsav-metilészter izomer-keveréket 122 g szilikagélt tartalmazó oszlopon kromatografálunk és metilén-klorid/éter gradienssel eluáljuk. 4,1 g (± )-eritro-3- [ (8-amino-l-naftil)-tio] -2-hidroxi-3- (4-metoxi-fenil)-propionsav-met il-észtert kapunk. A termék mintája éteres átkristáíyosítás után 110—112°C-on olvad. Analízis: számított: C% =65,78; H%=5,52; N%=3,65; talált: C%=65,40; H%=5,47; N%=3,56. 6. példa ( ± )-eritro- és treo-3- [(8-amino-l-naftil)-tio] - T2-hidroxi-3-(4-metoxi-fenil)-propionsav 2,5 g ( ± ) -eritro- és treo-észter-keverék, 30 ml 1 n nátrium-hidroxid-oldat és 10 ml etanol elegyét visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 20 percen át forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük, majd 6 n sósavval megsavanyítjuk. A kiváló terméket szűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. 2,4 g cím szerinti savakat kapunk. Az izomer savak keverékét szobahőmérsékleten metanolban oldjuk, aktívszénnel kezeljük, szűrjük és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot előbb metilén-kloridból, majd acetonitrilből kristályosítjuk. 0,50 g tiszta ( ± ) -eritro-3- [ (8-amino-12 7 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
