197879. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új fenoxi-alkil-karbonsav-származékok, valamint ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszászati készítmények előállítására
197879 (IV) általános képletű vegyület reakcióképes származékai közül főként azok jönnek számításba, amelyeknél X egy halogénatom. A reakció lefolyását továbbá úgy tehetjük kedvezőbbé, hogy a (II) általános képletű vegyület fenolos hidroxilcsoportját például riátriumalkoholátta! reagáltatva egy fenoláttá alakítjuk. A két komponens reakcióját oldószerben, például toluolban vagy xilolban, metil-etil-ketonban vagy dimetil-formamidban, etőnyösen melegítés közben végezzük. Valamely (I) általános képletű vegyület — ahol R2 hidrogénatomot jelent — adott esetben utólagosan történő N-alkilezését előnyösen úgy végezhetjük, hogy az R2 csoportként hidrogénatomot tartalmazó vegyületet egy alkil-haiogeniddel vagy dialkil-szulfáttal reagáltatjuk, savmegkötőszer, például nátrium-hidroxid jelenlétében. Valamely (I) általános képletű szulfonamidba (R2—H) egy R2 acilcsoport utólagos bevezetését az aminok acilezésénél szokásos körülmények között végezzük, tehát egy aktív karbonsav-származékkal, például savhalogeniddel, vegyes anhidriddel vagy aktív észterrel reagáltatunk, inert oldószerben és bázis jelenlétében. Inert oldószerekként például a metilén-klorid, benzol, dimetil-formamid és más hasonlók jönnek számításba. Az (I) általános képletű vegyületekként kapott savszármazékok adott esetben szabad savvá való elszappanosításához ásványi savakat vagy alkálifém-hidroxidokat használunk egy poláros oldószerben (például vízben, metanolban, etanolban, dioxánban vagy acetonban). Az elszappanosítási előnyösen erős bázissal (például nátrium- vagy kálium-hidroxiddal) metanol-víz elegyben, szobahőmérsékleten vagy mérsékelten megnövelt hőmérsékleten végezzük. Megfordítva is eljárhatunk, a karbonsavakat szokásos módon észterezhetjük. A karbonsavak észterezését célszerűen savas katalizátor, például sósav, kénsav, p-toluol-szuifonsav vagy egy erősen savas ioncserélő jelenlétében végezzük. A karbonsavak észterezésére elvileg bármilyen alkoholt alkalmazhatunk. Előnyösek az egyértékü, rövidszénláncú alkoholok, így a metanol, etanol vagy a propanol. Az (I) általános képletű karbonsavakból levezethető találmány szerinti amidok előnyösen a karbonsavakból vagy ezek reakcióképes származékaiból (például karbonsav-halogenidekből, -észterekből, -azidokból, -anhidridekből vagy vegyes anhidridekbő!) aminokkal reagáltatva állíthatók elő. Előnyös aminokomponens például az anilin vagy a para-amíno-benzoesav. Gyógyászatílag elfogadható szerves és szervetlen bázisokkal, például nátrium-hidroxiddal, kálium-hidroxiddal, kalcium-hidroxiddai, ammónium-hidroxiddal, metil-glükaminnal, morfolinnal vagy etanol-aminnal alkotott sóik előállítására a karbonsavakat a megfelelő bázisokkal reagáltatjuk. Számításba jönnek a karbonsavak megfelelő alká5 lifém-karbonátokkal, illetve -hidrogén-karbonátokkal alkotott keverékei is. Gyógyászati készítmények előállítására az (I) általános képletű vegyöleteket önmagában ismert módon megfelelő hordozóanyagokkal, aroma-, ízesítő- és színezőanyagokkal keverjük és például tabletta vagy drazsé alakúra dolgozzuk fel vagy megfelelő segédanyagok hozzáadása közben vízben vagy olajban, például olívaolajban szuszpendáljuk vagy oldjuk. Az (I) általános képletű anyagokat folyékony vagy szilárd alakban orálisan vagy parenterálisan adagolhatjuk. Injekciós közegként előnyösen a víz jön számításba, mely az injekciós oldatoknál szokásos stabilizáló anyagokat, oldódást elősegítő anyagokat és/vagy puffert tartalmaz. Ilyen jellegű adalékok: például a tartarát- vagy borát-puffer, etanol, dimetil-szulfoxid, komplex-képzők (például etilén-diamin-tetraecetsav), nagymolekulájú polimerek (például folyékony polietilénoxid) a viszkozitás szabályozására vagy a szorbit-anhidridek polietilén-származékai. Szilárd hordozóanyagok például a keményítők, laktóz, mannit, metilcellulóz, talkum, nagy diszperzítású kovasav, nagyobb molekulájú zsírsavak (például ja sztearinsav), zselatin, agar-agar, kalcium-foszfát, magnézium-sztearát, állati és növényi zsírok vagy szilárd, nagymolekulájú polimerek (például po'ietilénglikolok). Az orális adagolásra alka'mas készítmények kívánt esetben ízesítő- és édesítő anyagokat is tartalmazhatnak. Az adagolt dózis függ a kortól, a kezelt egészéségétől és súlyától, a betegség mértékétől, az egyidejűleg adott esetben végzett további kezelések jellegétől, a kezelés gyakoriságától és a kívánt hatás jellegétől. Szokásos módon a napi dózis 0,1—50 mg/kg testsúly hatóanyag. Normál módon 0,5—40 és előnyösen 1,0—20 mg/kg/nap a dózis nagysága naponta egyszeri vagy többszöri alkalmazással a kívánt hatás elérése érdekében. A következő példák kapcsán a találmány szerinti vegyületek előállítására szolgáló számos eljárás közül néhányat közelebbről mutatunk be, anélkül azonban, hogy a találmány ezekre korlátozódna. 1. példa 3- [2-(4-klór-fenil-szulfonil-amino)-etil] --fenoxi-ecetsav a) 3- [2-(ecet-amino)-etiI] -fenol 27,2 g (157 mmol) 3-hidroxi-fenetil-amin, 280 ml metilén-klorid és 47,6 g (470 mmol) trietil-amin oldatához jégfürdővel történő hűtés közben 24,6 g (313 mmol) acetil-klorid 30 ml metilén-kloriddal készített oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet ezután egy órán át keverjük szobahőmérsékleten, 2 n sósavval, vízzel és nátrium-hidrogén-karbonát oldattal extraháljuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Az olajos maradékot 2 n nátrlum-hidroxiddal és 320 ml metanollal összekeverjük és az elegyet két órán át melegítjük 6 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
