197878. lajstromszámú szabadalom • Eljárás guanido-benzoesav-észterek és ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
197878 A találmány tárgya eljárás új guanidino-benzoesav-ész tér-származékok, gyógyászati szempontból elfogadható sóik és ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására, E vegyületek heveny és idült (akut és krónikus) hasnyálmirigy-gyulladás kezelésére alkalmazhatók. A 2 456 731 számú francia közrebocsátási irat a találmány szerint előállított vegyületekhez hasonló szerkezetű vegyületeket ismertet, amelyek proteáz, különösen szerin-proteáz gátló hatásúak, A vegyületeket a (X) általános képlet ábrázolja. A leírás szerint a szubsztituensek jelentése a következő: X=CQr'.*Y=s?Ö> R'=*=gíianidin, R2=hidrogén, Z=heí,yettesített arilcspport. A leírás szerint, ahol a -szubsztituepseket részletesen ismertetik, Z jelentése tio-alkil-csoporttal helyettesített fenilcsoport. A leírás p-(metil-tio)-fenil-4-guanidino-benzoát előállítását ismerte* ti. A leírás nem tartalmaz arra való utalást, hogy Z jelentése megfelelne a találmányunk szerint előállított vegyületekben ezen a helyen lévő szubsztituensnek. A 2 044 760 számú nagy-britanniaí szabadalmi leírás szintén a találmányunk szerint előállított vegyületekhez hasonló szerkezetű vegyületeket ismertet, ezek antiplazmin és antitripszin hatásúak, A vegyületeket a (XI) általános képlet ábrázolja, ebben Z jelentése -S02-csoport, R1 és R2 jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncű alkilcsoport. Ezeknek a vegyületeknek a szerkezete különbözik a találmányunk szerint előállított vegyületeknek a szerkezetétől. A 4 021 472 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás antitripszin és antiplazmin hatású vegyületeket ismertet. A vegyületek a (XII) általános képletnek felelnek meg, -Z-COO-CH2-CO-NR,R2 csoportot tartalmaznak, így teljesen eltérőek a találmányunk szerint előállított vegyületektől. Az 1 905 813 számú német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási irat antitripszin és antitripszinogén hatású fenil-p-guanidino - -benzoesav-származékokat ismertet. Ebben a közrebocsátási iratban alkii-tio-származékokat azonban nem említenek. A hasnyálmirigy-gyulladás klinikai szempontból akut vagy krónikus jellegű lehet. Ha az akut hasnyálmirigy-gyulladás okait vagy tényezőit megszüntetjük, akkor a hasnyálmirigy kóros állapota mind klinikai, mind biológiai szempontból normálissá válik. Ezzel szemben, a krónikus hasnyálmirigy-gyulladás esetében a szövettani és funkcionális zavarok akkor is megmaradnak, ha annak okait és tényezőit kiküszöböljük. Jóllehet a hasnyálmirigy-gyulladás okait mindeddig nem derítették fel teljesen, Japánban legmagasabb azoknak a betegeknek a száma, akiknek hasnyálmirigy-gyulladása alkoholfogyasztásból ered, és ezt követi az idiopátiás (ismeretlen eredetű) és az epekőbetegség (cholelithia-1 2 sis) okozta hasnyálmirigy-gyulladásos betegek száma. A kezdeti állapottól a válságos állapotig terjedő gyulladásos folyamat bonyolult, és mindeddig nem derítették fel teljesen. Jelenleg gyakran alkalmazzák az enzimgátló terápiát, és fennáll a klinikai igény további, nagyobb biztonsággal alkalmazható és kedvezőbb hatású, hasnyálmirigy-enzimeket gátló hatóanyagok kidolgozására. A találmány célja eljárás kidolgozása új guanidino-benzoesav-észter-származékok előállítására, amelyek a fenti igényeknek megfelelnek, és akut, valamint krónikus hasnyálmírigy-gyulladás kezelésére alkalmazhatók. Mindezek alapján a találmány tárgya eljárás az (1) általános képletü vegyületek és azok gyógyászati szempontból elfogadható sóinak az előállítására — ahol az (I) képletben X jelentése (a) általános képletű csoport, amelyben Y jelentése -(CH2)m — általános képletű csoport, amelyben mértéke 2 vagy 3; vagy (b), (c), vagy (d) képletü csoport; vagy (i) általános képletű csoport, amelyben R jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport; és n értéke 1, 2, 3, 4 vagy 5. E leírásban R 1—4 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, például metil-, etil-, n-propil-, n-buti]-, izopropil-, izobutil-, 1 -metil-propil-, terc-butil-csoport lehet. Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sói szervetlen vagy szerves savkomponenst tartalmazhatnak. Sóképzésre alkalmas szervetlen savak például a sósav, kénsav, brómhidrogénsav, perklórsav és a jódhídrogénsav; szerves savak például az oxálsav, maleinsav, fumársav, borostyánkősav és a metánszulfonsav. Az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászati szempontból elfogadható sóik (a találmány szerinti vegyületek) erős gátló hatást fejtenek ki bizonyos enzimekre, például a fripszinre, piazminra és a trombinra, s ennek alapján mint tripszin-gátlók a basnyálmirigy-gyulladás kezelésére; mint plazmin-gátlók bemorrágiás betegségek kezelésére; és trombin-gáilókként trombózisok kezelésére alkalmazhatók. Az (I) általános képletű vegyületek a találmány szerint főbb eljárással állíthatók elő. A találmány szerinti eljárás egy előnyös kiviteli módja szerint úgy járunk el, hogy a (11) képletű guanidino-benzoesavat egy (Hí) általános képletű vegyúlettel — ahol X jelentése a fentiekben meghatározott — ismert módon reagáltatunk. Általában úgy járunk el, hogy a (II) képletű savat vagy annak valamilyen reakcióképes származékát reagáltatjuk egy (III) általános képletű vegyülettel. Közelebbről, az (1) általános képletü vegyületeket általában úgy kap2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
