197875. lajstromszámú szabadalom • Eljárás policiklusos aromás amino-alkanol származékok és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
197875 látott, 250 jnl térfogatú kétnyakú gömblombikba bemértünk 5 g (21 mmól) 10-klór-9- -antraldehidet (gyártó: Aldrich), 2,14 g (24 mmól) réz(I)-cianidot (gyártó: Fisher Scientific Company, 711 Forges Ave., Pittsburgh, PA., 15219), 100 ml N-metil-pirrolidinont, 15 ml dimetil-formamidot és 0,08 g (1 mmól) bisz (trifenil-foszfin)-palládiüm-dikloridot (gyártó: Fluka). A reakcíóelegyet 170°C-ra melegítettük, és 15 órán át kevertük nitrogén alatt. 1,5 óra elteltével az elegy homogénné vált. A reakcíóelegyet 70°C-ra hütöttük, és egy olyan oldatba öntöttük, amely 16 g vas-trikloridbó! (FeCl3-6H20, gyártó: Mallinckrodt), 70 ml 1,0 m sósav-oldatból és 400 ml vízből állt. A reakcióelegyet 1 órán át kevertük 60—70°C-on, szűrtük, és a nyers, narancsszínű anyagot elkülönítettük. Ez utóbbit 1 liter forró toluolban oldottuk, és az oldatot 100 g szilikagélen vezettük át. A szűrletet 75 ml térfogatúra pároltuk be, és 200 ml hexánnal hígítottuk. A képződő narancsszínű anyagot szűrtük és szárítottuk. Ilyen módon 3,17 g (68%) 10- -formil-9-antracén-karbonitrilt kaptunk, op. 270—275°C, (C, H, N). M. példa 9,10-Dihidro-9,10-dioxo-l-antracén-karbonsav Benzantront (technikai minőségű, gyártó: Aldrich) szilikagélen végzett kromatografálassal tisztítottunk, eluálószerként toluolt használva. Termelés 83%, op. 172—172,5°C. [Irodalmi op. 170—171°C, O.Bally és R.Scholl, Bér., 44, 1656 (1911)]. 63,7 g (0,277 mól) tisztított benzantront 15 ml jégecetben oldottunk 90°C-on, és az oldatot kevertük. 80°C-ra történő hűtés után szilárd 200 g (2 mól) króm-trioxidot (gyártó: Mallinckrodt) adtunk hozzá 5 g körüli részletekben, mintegy 4 óra alatt. Az adagolás folyamán lejátszódó exoterm reakció 80°C körüli hőmérsékleten tartotta az elegyet, és szén-dioxid fejlődött. A gázfejlődés befejeződése után, amikor a reakcióhőmérséklet is csökkent, visszahelyeztük a fűtőköpenyt, és az elegyet egy éjszakán át kevertük. A sötétzöld oldathoz 1,5 liter vizet adtunk, majd a reakcíóelegyet szűrtük, a mélybarna szilárd anyagot 200 ml metanollal mostuk. A mosás végére a mosófolyadék színtelenné vált. A kapott szilárd anyagot 2 liter forró metoxi-etanolban oldottuk, és Célite<R> -n keresztül szűrtük, eltávolítva ilyen módon egy fekete szilárd maradékot. Az oldat térfogatát bepárlással 75 ml körüli értékre csökkentettük, miközben kevés szilárd anyag vált ki, és 100 ml metanollal hígítottuk. A kivált terméket szűrve 32,0 g (46%) aranybarna 9,10-dihidro-9,10-dioxo-l-antracén-karbonsavat kaptunk, op. 287—289°C, (C, H). [Irodalmi op. 293—294°C, Chemistry of Carbon Compounds, Illb, szerkesztő E.H. Ródd, 1419 (1956), Elsevier, New York]. 17 10 1 -Antracén-karbonsav Hűtővel, hőmérővel és keverővei ellátott 5 literes, háromnyakú gömblombikba bemértünk 90 g (0,357 móf) 9,10-dihidro-9,10-dioxo-l-antracén-karbonsavat, 250 g (3,82 mól) cínkport (Mallinckrodt), 5 g kristályos rézszulfátot (CuS04'5H20, gyártó: Mallinckrodt) és 2500 ml 28%-os ammóniumhidroxidot (gyártó: Mallinckrodt). Az elegyet lassan melegítettük, amíg sötétvörös oldatot nem kaptunk, amikor a hőmérséklet 85°C lett. 3,5 óra elteltével az oldat színe sárgává halványult. Az elegyet további 1 órán át melegítettük, majd lehűtöttük, és a cink feleslegét szűrtük. A szűrőpogácsát 100 ml ammónium-hidroxid-oldattal mostuk, majd elöntöttük. A szűrletet óvatosan pH=l értékig savanyítottuk oly módon, hogy részletekben hozzáadtunk 1 óra alatt tömény sósavat. A kapott világoszöld csapadékot szűréssel elkülönítettük. A szilárd anyagot 200 ml vízzel mostuk, majd metoxi-etanol és víz elegyéből, kis mennyiségű sósav hozzáadásával egyszer átkristályosítottuk, és 75°C-on szárítottuk. így 65 g (82%) 1-antracén-karbonsayat kaptunk, op. 249—250°C, (C,H). [Irodalmi op. 245°C, Chemistry of Carbon Compounds, Illb, szerkesztő E.H.Ródd, 1373 (1956), Elsevier, New York], (l-Antril)-metanol Hűtővel, adagoló tölcsérrel, nitrogéngáz-bevezetővel és keverővei szerelt, 500 ml-es gömblombikba bemértünk 6,88 g (31 mmól) 1-antracén-karbonsavat és 250 ml vízmentes tetrahidrofuránt. Az adagoló tölcsérbe bemértünk 50 ml 1 m tetrahidrofurános bór-hidrid-oldatot (50 mmól, gyártó: Aldrich), az oldatot 1 óra alatt a lombik tartalmához csepegtettük, és a reakcíóelegyet egy éjszakán át kevertük szobahőmérsékleten. Ezután metanolt adtunk hozzá a hidrogéngáz-fejlődés befejeződéséig. 5 ml vizet, majd 5 ml 1 n sósav-oldatot adtunk a lombikhoz. Az oldószereket lepároltuk, és 100 ml toluolt adtunk a maradékhoz. A toluolt ezután szintén lepároltuk. A kapott szilárd anyagot etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítva 4,3 g (67%) (1-antril)-metanolt kaptunk, op. 124—125°C, (C, H). [Irodalmi op. 124— 125°C, S.Akiyama és munkatársai, Bull. Clem. Soc. Jap., 35 (1962)]. 1 -Antracén-karbaldehid Hűtővel és mágneses keverővei ellátott 2 literes gömblombikba bemértünk 21,0 g (0,1 mól) (l-antril)-metanolt, 1200 ml diklór-metánt és 32,33 g (0,15 mól) piridínium-klór-kromátot (PCC, gyártó: Aldrich). A reakcíóelegyet 5 órán át forraltuk visszafolyató hűtő alatt, majd lehűtöttük és 400 g szilikagélen keresztül szűrtük, eluáló oldószerként toluolt használva. A szilikagélről távozó első 1 liter oldatot összegyűjtöttük és bepároltuk. A kapott 16 g nyers terméket preparatív nagynyomású folyadék-kromatográfiával tisztítottuk, eluáló oldószerként to-18 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
