197875. lajstromszámú szabadalom • Eljárás policiklusos aromás amino-alkanol származékok és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
197875 Elemzési adatok: számított: C 70,00%, H 7,00%, N 2,20%, Cl 6 28%' talált: C 69,80%, H 7,01%, N 2,47%, Cl 6,16%. E. 2-{{[10-(2-hidroxi-etoxi)-9-antracenil] -metil)amino}-2-metil-l,3-propándiol-hidroklorid Egy hűtővel, mágneses keverővei és nitrogéngáz-bevezető-csővel felszerelt gömblombikba bemértünk 0,30 g (0,0005 mól) D. szakasz szerinti vegyületet, 0,69 g (0,0005 mól) vízmentes kálium-karbonátot, 5 ml vízmentes acetonitrilt és 0,098 g (0,00066 mól) tetraetil-ammónium-fiuorid-hidrátot (Aldrich). Az elegyet szobahőmérsékleten 1 óra hosszat kevertük. A reakcióelegy ekkor még tartalmazott némi reagálatlan kiindulási vegyületet, ezért további 0,196 g (0,0013 mól) tetraetil-ammónium-fluorid-hidrátot és 10 ml acetonitrilt adagoltunk a lombikba és a keverést mindaddig folytattuk, amíg reagálatlan kiindulási vegyület már nem volt kimutatható (ehhez 3 órára volt szükség). Ezután a reakció elegyet leszűrtük és a szűrletből az oldószert elpárologtattuk; a kapott szilárd maradékot 200 ml etil-acetát és 200 ml víz között megoszlattuk. Az etil-acetátos fázist elkülönítettük, 100—100 ml vízzel kétszer, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal (100— 100ml) ugyancsak kétszer mostuk, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítottuk és az oldószert elpárologtattuk. A kapott sárga színű nyers terméket 5 ml abszolút etanolos hidrogén-klorid-oldatban oldottuk, az oldatot leszűrtük és a szűrletet 500 ml dietil-éterrel hígítottuk. A kivált terméket szűréssel elkülönítettük, majd etanol és dietil-éter 1,4 tf.-arányú elegyéből átkristályosítottuk, leszűrtük, dietil-éterrel mostuk és vákuum-szárítószekrényben, 60°C hőmérsékleten megszárítottuk. 0,10 g cím szerinti vegyületet (az elméleti hozam 51,3%-a) kaptunk, op.: 174— 176°C. Elemzési adatok: számított: C 64,$6%, H 6,69%, N 3,57%, Cl 9,05%; talált: C 64,43%, H 6,70%, N 3,52%, Cl 9,12%. 84. példa A 2- [(6-Krizenil-metil-amino] -2-metil-l ,3- -propándiol tumorgátló hatásának vizsgálatakor kapott eredmények A vizsgált vegyiiletek tumorgátló hatásának kiértékelésére alkalmazott módszerek lényegében megegyeznek a National Cancer Institute rákkezelő részlegének gyógyszerkifejlesztő programja szerinti módszerekkel [A. Goldin és munkatársai, Methods in Cancer Research, XVI. kötet, 165. oldal, Academic Press, 1979]. A vizsgálat hatékonyságának növelése céljából kisebb módosításokat hajtottunk végre a dózisnagyság és a vizsgálati program terén. 55 Limfocitás leukémia P388/0 teszt Azonos nemű CD2-F, egereket használtunk erre a célra, amelyek súlya 3 g eltérésen belül 20 g körül volt. A kontroll csoportba tartozó és a vizsgált állatoknak a zérus napon intraperitoneálisan beadtunk egy olyan szuszpenziót, amely 106 életképes P388/0 daganatsejtet tartalmazott. Mindegyik vizsgálatnál különböző olyan dózisértékeket alkalmaztunk az illető vegyületből, amely átfogta az LD20 értéket. A vizsgált vegyületeket vagy 0,05% Tween 80-at tartalmazó fiziológiás sóoldatban vagy 5% dextrózt tartalmazó desztillált vízben adtuk be intraperitoneálisan 1,5 és 9 nap elteltével a daganat bevitelét követően. A megadott dózisok az egyes állatok testsúlyára vonatkoznak mg/ /kg dimenzióban. Feljegyeztük az egyes állatok elpusztulásának napját, kiszámítottuk a csoportonkénti átlagot, továbbá a kezelt csoportra vonatkozó átlagos túlélési idő (T) és a kontroll csoportra vonatkozó átlagos túlélési idő (C) hányadosát. Az aktivitás kritériuma az, hogy T/C x 100 értéke nagyobb legyen 120%-nál. A kapott eredményeket az 1. táblázat tartalmazza. I. táblázat 56 Vegyület /példa száma/ Optimális dózis, mg/kg T/C x 100% /Figyelmen kívül hagyva a 30 napnál tovább élőket/ 1 121 + 280 3 150 + 130 19 77 +204 2 425 +228 9 450 +200 8 94 + 160 4 110 + 262 5 130 +225 7 165 + 170 17 387 + 190 14 45 +220 16 120 +220 18 300 +225 6 300 +204 11 300 + 204 25 450 +210 24 600 + 200 12 90 +270 15 84 + 200 13 200 +215 20a 150 + 170 21 281 + 145 22 440 + 145 23 277 + 140 32 160 +300 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 29
