197872. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzoesav származékok előállítására
A találmány tárgya eljárás benzoesavszármazékok előállítására. A benzoesavszármazékok értékes közbenső termékek nagyhatású antibakteriális kinolon-karbonsavak cikloaracilezési eljárásával történő szintézisénél. Ezt a szintézist például a következő szabadalmi leírásokban írták le: 126 355 sz. európai közzétételi irat, 3 420 743 sz. NSZK közzétételi irat és 183 129 és 184 035 számú európai közzétételi iratok. A 3-klór-2,4,5-trifluor-benzoil-kloridot elő lehet állítani 2,4,5-trifluor-benzoesav klórozásával. Az eljárás hátránya, hogy magban klórozott benzoesavszármazéksk elegye keletkezik és ebből a feldolgozás után többszörös átkristályosítással kell izolálni a 3-klór-2,4,5- -trifluor-benzoesavat. Ezt követően a savkloriddá történő átalakítás után klór-flu®r-cserereakció révén előállítható a 3-klér-2,4,5-trifluor-benzoil-fluorid is (3 420 7%. számú NSZK-beli közzétételi irat). Egy másik eljárás is leírja a 3-klór-2,4,5- -trifluor-benzoil-klorid előállítását 3-klór-4-fluor-anilinből kiindulva egy 11 -lépéses eljárással. Ez az eljárás igen körülményes és a lépések közül néhány csak rossz termeléssel hajtható végre (183 129. számú európai közzétételi irat). Egy analóg eljárás vonatkozik a 3- -bróm-2,4,5-trifluor-benzoil-klorid előállítására (183 129 és 184 035 számú közzétett európai szabadalmi bejelentések). A 2,3,4,5-tetrafluor-benzoesavat tetraklór ftaloil-kloridból (Zhurnal Obshchei Khimii 36, 139 (1966)), tetrafluor-antranilsavból (Bull. Chem. Soc. Jap. 45, 2909, (1972)) vagy tetrafluor-benzolból (Tetrahedron 23, 4719 (1967); Z. Naturforsch. 318, 1667 (1976)) állítják elő részben költséges lépések segítségével. A 2,4,5-trifluor-benzoesavat előállították 2- -amino-4-5-difluor-benzoesav-észterből (S.I. de Draw és társai S. Chem. Eng. Data 13, 587 (1968) szerint Balz-Schiemann reakcióival. Azonban a találmány szerint eltérő vegyületeket állítunk elő, a nagy-szubsztitúciós fokú halogén benzoesavaknál nem előrelátható, hogy a Balz-Schiemann reakció bomlás nélkül és szelektíven játszódik le. Azt találtuk, hogy az (I) általános képletű vegyületeket — ahol X1 és X2 azonos vagy különböző és jelentésűk fluor- vagy klóratom, Y jelentése klór-, bróm-, fluor- vagy jódatom és Z jelentése hidroxicsoport, klór- vagy fluoratom — úgy állíthatjuk elő, hogyha (II) általános képletű vegyületeket — ahol X* és X2 jelentése a fenti ym Sandmeyer-féle reakcióval, illetve Balz-Schiemann-reakcióval (la) általános képletű vegyületekké — ahol X1 és X2, valamint Y jelentése a fenti — alakítunk és ezeket a karbonsavakat ismert módon , kívánt esetben (Ib) általános képletű savkloriddá, — ahol X1, X2 és Y jelentése a fenti — alakítjuk és ez utóbbit, abban az esetben, hogyha X1 vagy X2 közül legalább az egyik klóratomot jelent, kívánt 1 esetben fluorozási reakcióval (Ic) általános képletű vegyületen — ahol X1, X2 és Y jelentése a fenti — keresztül (Id) általános képletű vegyületté — ahol Y jelentése a fenti — alakítjuk. A találmány szerinti eljárás előnye az ismert eljárásokhoz képest az, hogy a szelektíven lejátszódó reakciót egyszerűen hozzáférhető előlépések révén kevés reakciólépésben hajthatjuk végre és alakíthatjuk a kívánt vegyületté. A vegyületek költség szempontjából is kedvezőbben állíthatók elő. A 3-klór-2,4,5-trifluor-benzoil-fluorid előállítását 2,4-diklór-5-fluor-benzoesavból az 1. reakcióvázlattal szemléltetjük. A találmány szerinti eljáráshoz kiindulási anyagként használatos (II) általános képletű 3-amino-2,4-dihalogén-5-fluor-3-nitro-benzoesavat redukáljuk. Redukálószerként például vasat, cinket, ón (II)-kloridot, nátrium -ditionitot, lítiüm-alumínium-hidridet vagy katalitikusán előállított hidrogént használhatunk, katalizátorok például Raney-nikkel, Raney-kobalt, platina vagy palládium jelenlétében (lásd HoubenWeyl, Methoden der Organischen Chemie, XI/1. kötet, 341. oldal (1957) Hogy a katalitikus hidrogénezésnél elkerüljük a halogén lehasadását, ajánlatos lehet a katalizátor aktivitását kontaktméreg hozzáadásával például kénvegyületek adagolásával csökkenteni. Oldószerként használhatunk ecetsavat, etilacetátot, ecetésztert, alkoholokat, például metanolt, etanolt, propanolt vagy izopropalolt, glikol-monometil-étert, tetrahidrofuránt, iioxánt, dimetil-formamidot, piridint, acetont, vizet vagy ezen oldószerek elegyét. 0 és 120°C közötti, előnyösen 20—80°C közötti hőmérsékleten és atmoszférikus nyomáson dolgozunk a kémiai redukció esetében, illetve 0—60°C-on és 1—30 bar nyomáson, előnyösen 0—30°C-on és 1 —10 bar nyomáson a katalitikus redukció esetében. A (II) képletű 3-amino-benzoesavakat az Ha) képletű tetrahalogén-benzoesavakká alakítjuk. Ez a reakció a Sandmeyer-féle reakció, amikor klórt, brómot vagy jódot vezetünk be ilásd Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, V/3 kötet, 846. oldal (1962), V/4 kötet, 438, oldal, 641. oldal, (I960)). A Balz-Schiemann-reakció megy végbe, ha fluort vezetünk be (lásd Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, V/3. kötet, 224. oldal (1962)). A Sandmeyer-reakciónál a 3-amino-benzoesavat ásványi savban, például kénsavban, sósavban vagy hidrogénbromidban nátriumnitrit hozzáadásával —10°C-----j-10°C-on diazotáljuk és a felesleges salétromsavat amidoszulfonsav vagy karbamid hozzáadásával távolítjuk el. A diazoniumsó-oldatot réz(I)-klorid koncentrált sósavval készített oldatával vagy réz(I)-bromid koncentrált hidrogénbroniddal készített oldatával vagy káliumjodid vizes oldatával alakítjuk a megfelelő klór-, 2 3 197872 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
