197841. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyi kezelésre alkalmas bőrgyógyászati készítmény előállítására, amely hatóanyagként racém vagy balraforgató N-(2-/2-hidroxi-3-fenoxi-propil/-amino-etil)-izo-butiramidot tartalmaz
197841 úgy, hogy (S)-l,2-epoxi-3-fenoxi-propánt N-(2-amino-etil) -izobutiramiddal reagáltatunk. A reakciót rendszerint oldósze" vagy hígítószer, például 1—4 szénatomost alkanol, így etanol jelenlétében, általában 40—140°C-on végezzük. Kívánt esetben az így kapott terméket a megfelelő savval reagáltatva sójává alakítjuk. Az (I) képletű vegyület helyi gyulladásgátló hatását többek között a következő farmakológiái módszerekkel vizsgáltuk: a) egerek fülén krotonolajjal előidézett gyulladás gátlásának vizsgálata (a továbbiakban: „A” vizsgálat); b) egereken 4-(etoxi-metilén)-2-fenil-oxazolonnal (kontakt irritáíószer, a továbbiakban „oxazolon") előidézett késleltetett hiperérzékenységi reakció gátlásának vizsgálata (a továbbiakban: „B” vizsgálat); és c) házisertéseken oxazolonnal kiváltott kontakt bőrgyulladás gátlásának vizsgálata (a továbbiakban: „C" vizsgálat). A vizsgálatok részletes leírását és az eredményeket a példákban közöljük. A példákban közölt adatokból megállapítható, hogy a rácéin (RS) és a balraforgató (S) (I) képletü vegyület kis dózisban is jelentős helyi gyulladásgátló hatást fejt ki; az „A" vizsgálatban például a vegyületek ED50 értéke 44, illetve 29 pg/ 7fül volt. összehasonlító adatként közöljük, hogy az „A" vizsgálatban a jobbraforgató (R) (I) képletű vegyület, a propanolol (ismert ß-adrenerg blokkoló hatóanyag) és a rokonszerkezetű, részleges ß-adrenerg szívserkentő hatással rendelkező xamoterol (British J. Clin. Pharm. 13, 269 /1982/) még 250 pg/fül dózisban is hatástalan volt. Az (I) képletű vegyület — a ß-adrenerg hatóanyagokra jellemző farmakológiai profilja következtében — a bőrre nagy helyi dózisban felvive sem idéz elő kedvezőtlen szív- és érrendszeri mellékhatásokat. Az (I) képletű vegyületet tartalmazó gyógyászati készítményeket melegvérűek — köztük emberek — bőrének akut és krónikus gyulladásai kezelésére egyaránt felhasználhatjuk. Ezek a készítmények helyi gyulladásgátló hatásuk következtében például pikkelysömör, ekcéma, csalánkiütés, kontakt dermatitis, atopiás dermatitis, gyulladásos bőrsérülések, leégés és rovarcsípések kezelésére alkalmasak. Az (I) képletű vegyületeket tartalmazó helyi gyulladásgátló készítmények várhatóan olyan esetekben használhatók különösen jó eredménnyel, amikor a kezeléshez gyulladásgátló hatású szteroidokat nem célszerű felhasználni túlérzékenység vagy egyéb kedvezőtlen mellékhatások fellépésének veszélye miatt. Az (I) képletű vegyületet általában az ismert helyi gyulladásgátló hatóanyagokhoz (például helyi gyulladásgátló hatású szteroidokhoz, így hidrokortizonhoz, fluocinolon-acetonidhoz vagy betametazon-17- -valeráthoz) hasonlóan használhatjuk fel bőrgyulladások és hasonló bőrsérülések kezelé3 sére. A találmány szerint előállítható gyógyászati készítmények adott esetben az (I) képletű hatóanyagon kívül egyéb, a bőrgyulladások és hasonló rendellenes állapotok kezelésére alkalmas, ismert vegyületeket is tartalmazhatnak; illetve a találmány szerint a kezelést ilyen ismert hatóanyagokat tartalmazó készítmények adagolásával is kiegészíthetjük. Az (I) képletű vegyületet rendszerint 10 pg—1 mg/cm2 dózisban használjuk fel melegvérűek bőrgyulladásainak és egyéb bőrsérüléseinek kezelésére. Ha az (I) képletű vegyületet gyógyászatilag alkalmazható savaddiciós sója formájában használjuk fel, a sót a fent közölt dózissal egyenértékű menynyiségben visszük fel a kezelendő területre. Szükség esetén a kezelést időről időre (például 4—12 óránként) ugyanilyen dózissal megismételjük. Nyilvánvaló, hogy a kezeléshez szükséges napi dózis a beteg korától és nemétől, valamint a gyulladásos rendellenesség kiterjedtségétől, típusától és súlyosságától függően változik. A találmányt az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük. 1. példa 96 g (—)-N-(2-hidroxi-3-fenoxi-propil)-N- (2-izobutiramido-etil) -ammonium 2,3:4,6-di-O-izopropilidén-a-D-xilo-hexulozo-furazonát [más néven (—)-l-fenoxi-3-ß-izobutiramido-etil-amino-2-propanol (—) *2,3:4,6-di-O-izopropilidén-2-keto-L-gulonát; az 1 455 116 sz. nagy-britanniai szabadalmi leírás 31. példájában ismertetett vegyület] és 500 ml 2 mólos vizes nátrium-hidroxid oldat elegyét 200 ml metilén-kloriddal extraháljuk. Az ext'raktumot magnézium-szulfát fölött szárítjuk, és az oldószert lepároljuk. A maradékot etil-acetátból kétszer átkristályosítjuk. 89—91°C- on olvadó fehér, szilárd, kristályos (—)-N-(2-/2-hidroxi-3-fenoxi-propil/-amino-etil)-izobutiramidot kapunk; [a]o5=—6.3° (c=l,5%, metanolban). Elemzés a C15H24N203 képlet alapján: számított: C: 64,3%, H: 8,60%, N: 10,0%; talált: C: 64,4%, H: 8,5%, N: 9,8%. 2. példa 0,7 g (—)-N-(2-/2-hidroxi-3-fenoxi-propil/-amino-etil)-izobutiramid 10 ml vízmentes éterrel készített oldatához fölöslegben vett telített éteres hidrogén-klorid oldatot (vízmentes oldat) adunk. A kívánt szilárd anyagot elkülönítjük, és metanol és vízmentes éter elegyéből kétszer átkristályosítjuk. 137— 139°C-on olvadó (—)-N-(2-hidroxi-3-fenoxi-propil)-N- (2-izobutiramido-etil)-ammonium-kloridot kapunk; [a]p5=—19,7° (c=l,135%, metanolban). Elemzés a Ci5H24N203.HC1 képlet alapján: számított: C: 56,87%,H: 7,90%, N: 8,84%, Cl: 11,20%; 4 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
