197840. lajstromszámú szabadalom • Eljárás amantadin és selegilin szinergikus kombinációjának előállítására
197840 tagjait spontán lefejeztük. További 17 állatnak 4 napon keresztül fiziológiai konyhasóoldatot injektáltunk. 16 állatnak csak MPTP-t adtunk be, ezeket az állatokat az 5. napon 10 és 12 óra között lefejeztük, az agyat kivettük és a Caudatust jégen boncoltuk. A mintákat a feldolgozásig —80°C-on tároltuk. Az Amantadint, Selegilint és a kombináció vizsgálatára 5—6 állatból álló csoportot a fentiekben leírtakkal azonos módon kezel-3 tünk és az 5. nap Selegilin, Amantadin, valamint Selegilin/Amantadin kombinációt alkalmaztunk intraperitoneálisan. A Selegilint és az Amantadint 15 mg/egér kg dózisban adtuk 5 be, a Selegilin és Amantadin kombinációt (15 mg Selegilin + 15 mg Amantadin) 30 mg/ /egér kg dózisban. Az eredményeket az alábbi táblázat szemlélteti; a megadott értékek minden esetben kö- 10 zépértékek. 4 TÁBLÁZAT HVA-értékek MPTP-vel végzett 4 napos kezele's, valamint Selegilin és Amantadin járulékos beadása után Az értékek mikrogramm pro 1 g nedves szövettömegben vannak megadva Csak MPTP-vel MPTP+15 mg/kg MPTP+15 mg/kg MPTP+30 mg/kg végezett ke- Selegilin Amantadin kombináció, zelés amely 15 mg Selegilinbol + 15 mg Amantadinbol áll 2,43 2,11 2,49 1,30 A táblázat a következőket szemlélteti: A HVA-érték Amantadin beadása esetén, a kontrollcsoport 2,43-as értékéhez képest gyakorlatilag változatlan, vagyis az Amantadinnak nem mutatkozik hatása. A Selegilin értéke a kontrollcsoport értékéhez (2,43) képest 13%-kai kisebb. Ezzel szemben a találmány szerinti kombináció a kontrollcsoporthoz képest 47%-os csökkentést okoz, vagyis a kombináció csaknem 4- -szer jobb hatású, mivel 15 mg Amantadin egyedül hatástalan és 15 mg Selegilin csak 13%'-os csökkenést idéz elő. Az Amantadin/ /Selegilin kombinációs forma tehát erős szinergizmust mutat ákét alkotó komponens egyedi alkalmazásához képest. Embereken végzett vizsgálat A parkinsonizmus elleni hatást például Webster, D.D., Med.Treat. (N.Y.) 5, 257—282 (1968), szerint állapítjuk meg. Ennek során az Amantadin egymagában, illetve kombinációban történő beadása után különféle szimptómákat súlyzottan értékelünk. Ilyenek: 1. A kezek meglassúbbodott motoros mozgása. 2. A rigor (vagyis az izomtónus fokozódása). 3. Az előrehajló testtartás. 4. A felső végtagok együttremegése. 5. A járás. 6. A tremor (a reszketés, remegés). 7. Az arckifejezés. 8. A seborrhoea. 35 9. A beszédkészség. 10. Az önállóság. Parkinsonizmus-ellenes hatásra utal, ha a Webster-skála szerinti értékek összege (az úgynevezett „disability-score") a gyógyszeres 40 kezelés nélkül kapott kiindulási értékekhez képest csökken (<30). A kombináció szinergetikus hatását az bizonyítja, hogy a Selegilin kiegészítő alkalmazása folytán a disability-score értékek összege még kisebb lesz annál, melyek az Amantadin egymagában történő al- 45 kalmazásával kaptunk es/vagy az Amantadin hatásának időtartama meghosszabbodik. Ez a szinergetikus jellegű hatásnövekedés embereknél különösen akkor szignifikáns, ha 50 a kombináció legalább 20 mg Amantadint és legalább 1 mg Selegilint tartalmaz. A találmány szerinti kombinációk alkalmazása például az alábbi indikásiós területeken jön tekintetbe: 55 Parkinson-féle betegség, annak minden stádiumában, depressziós állapotok, narkolepszia, valamint agyi eredetű pszichoszindrómák. A találmány szerinti kombinációk egynapi dózisa például 20—4000 mg, előnyösen 50— 3000 mg, különösen 100—2000 mg Amantadinból és 1—250 mg, előnyösen 3—2Ó0 mg, különösen 4—150 mg Selegilinből áll. A fenti napi dózist beadhatjuk egyszeri beadásra szolgáló formában, vagy azt napi 1—5, 05 különösen 1—5 részadagra osztva is lehet al-3
