197772. lajstromszámú szabadalom • Mikrobiológiai eljárás új, streptogramin-típusú antibiotikumok és ezeket tartalmazó takarmányadalékok előállítáásra
197772 A találmány új streptogramin típusú antibiotikumok előállítására vonatkozik mikrobiológiai módszerrel. A találmány továbbá az új antibiotikumokat tartalmazó takarmány adalékok, valamint gyógyszerkészítmények előállítására vonatkozik. Az antibiotikumok előállítására a Streptomyces Y-8240155 törzset használjuk fel. A találmány szerinti takarmányadalékok a haszonállatok, különösen sertés, szarvasmarha és szárnyasok esetén a tápanyagok hasznosítását javítják, a növekedést gyorsítják. Az Y-8240155 mikroorganizmust talajmintából (Panchgani, Maharashtra, India) tápközeg felhasználásával, 6,5—8,5 közötti pH- érték között nyertük ki. A mikroorganizmus mutánsai'és variánsai ismert módon, például mutagén, így N-metil-N-nitro-N’nitrozo-guanidin alkalmazásával állíthatók elő. A Streptomyces sp. Y-8240155 mikroorganizmus az Actinomycetales rendbe, a Streptomycetaceae családba és a Streptomyces nem zetséghez tartozik. Streptogramin típusú antibiotikumokat képező Streptomyces törzsek 1 I- és II-grividomicin Ill-grividomicin A. I- és II-grividomicin kémiai képlete azonos; diasztereoizomer párról van szó. Az új antibiotikumok számos mikroorganizmus, ezen belül Gram-pozitív baktériumok és mikroplazmák ellen hatékony. Ide tartoznak például Staphylococcus aureus, Streptococcus pygenes., Diplococcus pneumoniae, Mycoplasma gallinarum és Mycoplasma pulmonis. Az új antibiotikumok olyan törzsek ellen hatékonyak, amelyek egyéb antibiotikumokkal szemben rezisztensek. Az új vegyületek gyógyszerkészítmények hatóanyagaként vagy takarmány adalékként tetszőleges felszívódó formában egyenként vagy egymással kombinálva vagy az ismert I-, II-, III- és/vagy IV-neoviridogrizeinnel és/vagy A-csoportbeli streptograminszerű antibiotikummal, így grizeoviridinnel kombinálva alkalmazható. A mikroorganizmus izolálásához használt tápközeg szén- és nitrogénforrást, szervetlen tápsókat és szilárdító anyagot tartalmaz. Szénforrásként glükóz, keményítő, dextrin, glicerin, szacharóz vagy melasz alkalmazható, nitrogénforrásként pedig pepton, élesztőkivonat, húsleves, malátakivonat vagy kazein jöhet számításba, szilárdító anyagként például agart használhatunk. A szervetlen tápsók lehetnek például nátrium-, kálium-, az irodalomból már ismertek (J. Antibiotics 32:575—583, 1979; 1 575 533 sz. brit szabadalmi leírás). A Streptomyces sp. Y—8240155 azért tekinthető új törzsnek, mert — ahogy az alábbiakban részletezzük — egyes morfológiai és fiziológiai tulajdonságaiban, valamirtt a tenyésztésekor tanúsított viselkedésében az ismert törzsektől különbözik. Üj törzsként tekinthető továbbá azért is, mert új, I-, II- és III-grividomicinnek nevezett antibiotikumokat képez. A Streptomyces species Y-8240155 törzset 1986. január 15-én a Német Mikroorganizmus-Gyűjteményben letétbe helyeztük, DSM 3640 szám alatt. A Streptomyces DSM 3640 törzs tenyésztése során az ismert IV-neoviridogrizein (3 023 204 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás) mellett új antibiotikumok keletkeznek, amelyek egyebek között takarmány adalék formájában haszonállatok növekedésének serkentésére alkalmasak. Az új antibiotikumok az (I) általános képletnek felelnek meg, ahol R,, R2, R3 és R4 jelentése az alábbi: 2 R1 R2 R3 R4 CH3-OH-H- CHj ch3- OH- ch3- H magnézium-, kálciumsók, vagy foszfátok vagy szulfátok. Az új I-, II- és Ill-grividomicin antibiotikumok streptogramin-antibiotikumok. Az utóbbiak a depszi-peptid-vegyületek csoportjába tartoznak, és két fő csoportba sorolhatók, az A- és a B-csoportba (D. Vazquez, Antibiotic III, „Mechanism of action of antimicrobial and antitumor agents”, Springer-Verlag Berlin-Heidelberg-New York 1975, 521 — 534. old.). A mikroorganizmusok az A- és B-csoport komplexét termelik. Az A- és a B-csoportbeli antibiotikumok 50S-riboszómák alegységein lévő igen hasonló pontokra hatnak. Tekintve, hogy az A-antibiotikumok kötődése B-antibiotikumok jelenlétében erősödik, Gram-pozitív baktériumok elleni hatás szempontjából az A- és a B-csoport közötti szinergetikus hatásról lehet beszélni. Az A-csoporthoz az alábbi antibiotikumok tartoznak: grizeoviridin, A-mikamicin, A-oszteogricin, M,* -virginiamicin, IU-prisztinamicin, Arszinergisztin; G-oszteogricin, M2-virginiamicin, IIB-Prisztinamicin, A-dihidro-oszteogricin, I- és II-madumicin. A B-csoport a viridogrizein (neoviridogrizein) és a B-vernamicin (B-mikamicin) alcsoportokból áll. A viridogrizein (neoviridogrizein) alcsoport képviselői az (I) általános képletnek felelnek meg, az alábbi szu bsztituens-jelentésekkel: 5 10 15 20 36 40 45 50 55 60 2
