197758. lajstromszámú szabadalom • Eljárás az L 17392 antibiotikum (deglukoteikoplanin) előállítására
197758 zetében vagy királis centrumaiban. Ezek a változások ugyanis kedvezőtlenül befolyásolják a keletkező anyag biológiai aktivitását. A találmány szerinti eljárás az L 17392 antibiotikum előállítására irányul, oly módon, hogy egy megfelelő deglukoteikoplanin észtert katalitikus hidrogénezésnek vetünk alá. Ez a deglukoteikoplanin észter a teikoplanin aglukon maradéka karboxi-funkciója igénybevételével előállított valamilyen észter származék lehet, amelyre az jellemző, hogy katalitikus hidrogénezés segítségével bontható észter kötést tartalmaz. A találmány szerinti eljárásban megfelelő kiindulási anyagként a következő jellemző példák említhetők meg a deglukoteikoplanin észterekre: benzil-, helyettesített benzil-, benzhidril-, 4-pikolil-észter stb. A „helyettesített benzil" meghatározás olyan fenil-metil-csoportot jelent, amely a benzolgyürűben legalább 1 — és előnyösen 1—3 helyettesítőt (amilyen a klór-, bróm-, fluoratom, nitro-, 1—3 szénatomos alkil-, 1—3 szénatomos alkoxi- stb. csoport) tartalmaz, a trinitrofenil-csoport kivételével. Az ilyen benzilcsoportokra példák a következők: 3-klór-benzil-, 4-klór-benzil-, 2,3-diklór-benzil-, 2,4-diklór-benzil-, 2,4,6-trikIór-benzil-, 3-fluor-benzil-, 4-fluor-benzil-, 3- -metil-benzi!-, 3-metoxi-benzi!-, 2-etoxi-benzilstb. A találmány szerinti hidrogenolízis során alkalmazható katalizátor számos ismert katalizátor közül választható ki, amilyen a palládium, nikkel, réz és a kobalt a nulla vegyértékű állapotban és/vagy a szakember számára ismert megfelelő hordozókon, feltéve, hogy ezek „mérgezett" katalizátorként használhatók. Kitüntetett fém-katalizátor a palládium, szén, báriumkarbonát, báriumszulfát vagy kalciumszulfát hordozón. A találmány szerinti eljárásban jó eredmények érhetők el báriumszulfáton 5—10% palládiumot tartalmazó katalizátor alkalmazásával. Ez a leginkább kitüntetett katalizátor. A reakciót általában közömbös szerves oldószerben végezzük, azaz olyan szerves oldószerben, amely nem befolyásolja kedvezőtlenül a reakció lefolyását. A megfelelő közömbös szerves oldószerekre jellemző példaként a következőket említhetjük meg: rövidszénláncú alkanolok, amelyek cseppfolyósak a reakció hőmérsékletén és előnyösen azok, amelyek cseppfolyósak szohahőmérsékleten (amilyen a metanol és az etanol), a dioxán, glikolok és glikol-monoalkil-éterek (amilyen az etilénglikol és az etilénglikol-monomehléter). A reakciót általában savas közegben hajtjuk végre. A reakcióelegyhez előnyösen elég erős ásványi savakat adunk, amilyenek a hidrogénhalogenidek, pl. a sósav. A reakcióelegyben uralkodó nyomás általában kritikus paraméter és főként a használt katalizátor típusától függ. Értéke általában a légköri nyomás és 49.104 PA között lehet. 4 5 \ reakcióelegy hőmérséklete a választott katalizátorból és a nyomástól függ. A kitüntetett hőmérséklet a szobahőmérséklet, de szükség esetén 30—40°C-ig terjedő hőmérséklet alkalmazható. Ha katalizátorként 5—10% palládiumot alkalmazunk báriumszulfáton, ásványi sav jelenlétében, a találmány szerinti eljárást előnyösen szobahőmérsékleten és atmoszféranyomáson hajtjuk végre. Ebben az esetben vamjában nincs szükség sem a hőmérséklet, sem a nyomás emelésére, mivel a reakció észszerű időn (0,5—3 h) belül végbemegy, igen magas kitermelésekkel (80—90%). Ha a találmány szerinti eljárást lényegében tiszta deglukoteikoplanin észterrel vagy egy ilyen észter savaddiciós sójával végezzük el, lényegében tiszta L 17392 antibiotikumot kapunk. A reakció lefolyása — amint ez a szakember számára ismert — könnyen követhető TLC vagy HPLC eljárás segítségével, pl. UV vrgy autobiográfiás kimutatás céljából. Az UV-vel való kimutatást kb. 254 nm-en végezzük, míg az autobiográfiás kimutatást olyan mikroorganizmusok felhasználásával végezzük, amelyek érzékenyek a teikoplanin antibiotikumokra. A találmány szerinti eljárásban felhasznált elméleti hidrogén mennyiség kb. 1 mól/ /mól észter szubsztrát. Mint ez- a szakember számára ismert, a reakció teljessé tételéhez k s hidrogén feleslegre van szükség. Ezután kinyerjük a reakcióterméket is ismert technikák segítségével tisztítjuk azt, amilyen a kicsapás nem-oldószerekkel, extrakcíó oldószerekkel, kristályosítás oldószerekből és kromatográfiás eljárások, pl. oszlopkromatográfia és fordított fázisú oszlopkronatográfia. Mint már említettük, ha aránylag tiszta kiindulási anyagot alkalmazunk, a kapott I. 17392 antibiotikum elfogadható tisztaságú. Ha szükséges vagy kívánatos az L 17392 antibiotikum további tisztítása, ez a szokásos tisztítási eljárásokkal, különösen kromatograálással végezhető el (amilyen a „fordított ázisú" nagyteljesítményű folyadékkromatogáfia — HPLC — és az oszlopkromatográfia). Egy kitüntetett tisztítási eljárás a fordított fázisú oszlopkromatográfia alkalmazását irányozza elő. Ebben az esetben a kitüntetett adszorbens a 0,06—0,2 mm részecske-eloszlási tartománnyal jellemezhető szilanizált szilikagél. Az eluálószer azok közül a hidrofil keverékek közül kerülhet ki, amelyeket ennek a tisztítási technikának a keretében használnak. Jellegzetes példák az ilyen hidrofil eluálószerekre a szerves savak ammónium-sói híg vizes oldatainak, acetonitrilnek vagy vízoldható rövidszénláncú alkanoloknak a keverékei. A szerves savak ammónium-sói híg vizes oldataira jellemző példák a 0,1—6%-os vizes ammóniumformiát oldatok, míg a megfelelő 6 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
