197756. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-(alfa-amino-alkanoil)-cisz-endo-2-azabiciklo [5.3.0] dekán-3 karbonsav származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
197756 A találmány tárgya eljárás új (I) általános képletű 2- (a-amino-alkanoil) -cisz,endo-2-aza-biciklo (5.3.0) dekán-3-karbonsav-származékok és fiziológiailag elfogadható savaddíciós sói, valamint ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. Az (I) általános képletben az 1 és 5 helyzetű hídfőszénatomokon lévő hidrogénatomok egymáshoz viszonyítva cisz-konfigurációjúak és a 3 helyzetű szénatomon lévő karboxicsoport a biciklikus gyűrűrendszerhez viszonyítva endo állású, a csillaggal jelzett szénatomok S-konfrgurációjúak, továbbá R jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport :vágy benzilcsoport, R' jelentése adott esetben az aminocsoporton benzil-oxi-karbonil-csoporttal szubsztituált (ű-amino-butil-csoport, továbbá metilcsoport vagy p- (1 -4 szénatomos)-alkoxi-benzil-csoport, R2 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy benzilcsoport, Y jelentése hidrogénatom vagy hidroxilcsoport, Z jelentése hidrogénatom vagy Y és Z együtt oxigénatomot jelentenek, X jelentése fenilcsoport. Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R jelentése hidrogénatom, R1 jelentése metilcsoport, a lizin benzil-oxi-karbonil-csoporttal védett oldallánca vagy a tirozin O-alkilezett oldallánca, R2 jelentése hidrogénatom, metil-, etil-, benzilvagy terc-butil-csoport, X jelentése fenilcsoport, Y jelentése hidrogénatom vagy hídroxílcsoport, Z jelentése hidrogénatom, vagy Y és Z jelentése együtt oxigénatom. Különösen előnyös vegyületek például a következők: N- (l-S-etoxi-karbonil-3-fenil-propil) -S-alanil-cisz,endo-2-aza-biciklo [5.3.0] dekán-3-S-karbonsav, N - (1 -S-karboxi-4-fenil-propi!) -S-alanil-cisz,endo-2-aza-biciklo [5.3.0] dekán-3-karbonsav, N- (1-S-etoxi-karbonil-3-fenil-propil) - S-lizil-cisz,endo-2-aza-biciklo [5.3.0] dekán-3-S-karbonsav, N- (l-S-karboxi-3-fenil-propil) -S-lizil-cisz,endo-2-aza-biciklo [5.3.0] dekán-3-S-karbonsav, N- (1 -S-etoxi-karbonil-3-fenil-propil)-O-etil-S-t irozil-cisz,endo-2-a za-biciklo [5.3.0] dekán-3-S-karbonsav és N- (1 -S-etoxi-karbonil-3-fenil-propil) -O-metil-S-tirozil-cisz,endo-2-aza-biciklo [5.3.0] dekán-3-S-karbonsav. Savaddíciós sóként elsősorban a hidrokloridok, malenátok, tartarátok jöhetnek szóba. Az oldallánc csillaggal jelzett kiralitáscentrumai S-konfigurációban és a biciklus 3 helyzetű kiralitáscentrumai mind R-, mind S-konfigurációban lehetnek. Előnyösek azonban azok a vegyületek, amelyekben ez utóbbi centrumok is S-konfigurációban vannak. 1 2 A találmány tárgya tehát eljárás az (I) általános képletű vegyületek előállítására, oly módon, hogy egy (II) általános képletű vegyületet, a képletben R2 jelentése hidrogénatom kivételével a fenti, egy (Illa) vagy (Illb) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, a képletben W jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, benzilcsoport, a peptidkémia ismert amidképzési reakciójával, majd a kapott (I) általános képletű vegyületet adott esetben hidrogénezéssel, savas és/vagy lúgos kezeléssel olyan (I) általános képletű vegyületté alakítjuk, amelyben R és/vagy R2 = H, a kapott vegyületet kívánt esetben fiziológiailag elfogadható savaddíciós sóvá alakítjuk. Az (I) általános képletű diasztereomerek adott esetben kristályosítással vagy kromatográfiáva! szétválaszthatok, A (II) általános képletű vegyületek ismertek. Azok a (II) általános képletű vegyületek, amelyek képletében X jelentése fenilcsoport, Y jelentése hidrogénatom, Z jelentése hidrogénatom, R1 jelentése metilcsoport és R2 jelentése metil- vagy etilcsoport, a 0037 231. számú európai szabadalmi leírásban kerültek ismertetésre. A megfelelő benzil-észterek (R2 = benzilcsoport) analóg módon előállíthatok. Az olyan (IVa) általános képletű vegyületek Mannich-reakciója, amelyek képletében X jelentése fenilcsoport, glioxisav-észterekkel és. a-aminosav-észterekkel olyan (II) általános képletű vegyietekhez vezet, amelyek képletében Y és Z együtt oxigénatomot képeznek ((IV) általános képlet). A (IV) általános képletben W’ jelentése egy hidrogénezéssel, lúgosán vagy savasan lehasítható benzil- vagy terc-butilcsoport, X jelentése fenilcsoport. Benzil-észter esetében azonban (W’ = = benzilcsoport) R2 jelentése nem lehet benzilcsoport. A vegyületek palládiumon végzett hidrogénezésével olyan (II) általános képletű vegyületet kapunk, amelyek képletében Y és Z jelentése hidrogénatom (A reakcióvázlat). Az olyan (II) általános képletű vegyületek, amelyek képletében Y és Z együtt oxigénatomot képeznek, magas kitermeléssel állíthatók elő Michael-addícióval is a megfelelő keto-akrilsav-észterekből és a-aminosav-észterekből. Az észterhasítás, ugyanahhoz a termékhez vezet, mint a Mannich-reakciónál (B reakcióvázlat). Az előnyös S,S-konfigurációjú diasztereomerek akkor keletkeznek, ha túlnyomó részben L-alanin-észtert alkalmazunk, és kristályosítással vagy az észter Kiesel-gélen végzett kromatográfiás elválasztásával kinyerhetők. 2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
