197752. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált 3-fenil-7H-tiazolo [3,2-b] [1,2,4]triazin-7-onok és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
197752 Gyulladásos reumatikus betegségekben szenvedő felnőtt betegek kezeléséhez — az (I) általános képletű vegyületek és/vagy a megfelelő savaddíciós sók emberekre kifejtett hatásától függően — a napi adag orális alkalmazásnál kb. 100—2000 mg, előnyösen 300—100 mg. Meghatározott körülmények mellett azonban nagyobb vagy kisebb napi adagok is előírhatók. A napi dózist egyszeri beadásra szóló adagolási egység formájában, illetve több kisebb adagban egyszerre, egy alkalommal, vagy pedig a dózist több részre osztva meghatározott időközökben is beadhatjuk. Végül az előbb említett galenikus készítmények előállításánál az (1) általános képletű vegyületek és megfelelő savaddíciós sóik mellett más alkalmas hatóanyagok is alkalmazhatók, például antiuricopathikumok, trombociták aggregációját gátló anyagok, fájdalomcsillapítók, szteroid- vagy nem-szteroid gyulladást csökkentő anyagok. Az alábbiakban leírt vegyületek szerkezetét elementáranalízissel és IR-, valamint 'H-NMR-spektrummal bizonyítottuk. Az 1 — 5., illetve a 12. és 13. példák szerint, valamint az ezekkel analóg módon előállított (I) általános képletű vegyületeket az 1. táblázatban foglaltuk össze. 1 pél dä. 3- [3,5-bisz(terc-butil)-4-hidroxi-fenil] -7H-tiazolo[3,2-b] [1,2,4] triazin-7-on a) eljárásváltozat: a,) 2-bróm-l - [3,5-bisz (terc-butil )-4-hidroxi-fenil] -etanon 206 g (0,83 mól) 1 - [3,5-bisz(terc-butil) - -4-hidroxi-fenil ] -etanont keverés közben 415 ml metilén-kloridban oldunk, az oldatot forrásig hevítjük és 30 perc alatt cseppenként 144 g (0,9 mól) brómot adunk hozzá, utána további 2 óra hosszat visszafolyatás alkalmazásával forraljuk. A keveréket lehűtjük, 400 ml vízzel elegyítjük, a szerves fázist elválasztjuk és nátrium-szulfáttal szárítjuk. Az oldószer csökkentett nyomáson való eltávolítása után a kapott szilárd terméket 540 ml metil-ciklohexánból átkristályosítjuk. Hozam: 191 g (az elméleti hozam 67%-a) O.p.: 105—108°C összegképlet C16H23Br02 (mólsúly 372,3) a2) 3- [3,5-bisz(terc-butil)-4-hidroxi-fenil] - -7H-tiazolo [3,2-b] [1,2,4] triazin-7-on 197 g (0,6 mól) —az a,) lépésben előállított 2-bróm-l- [3,5-bisz (terc-butil)-4-hidroxi-fenil]-etanont és 80 g (0,62 mól) 3-merkapto-2H-l,2,4-tríazin-5-ont 700 ml jégecetben 90°C-on 4 óra hosszat keverünk. Ezután a reakciókeveréket lassan hagyjuk lehűlni és a keletkezett kristályos csapadékot leszívatjuk, vízzel mossuk és utána 1000 ml vízben legfeljebb 90°C-on 30 percig kikeverjük. A még nedves kristálykását 7000 ml etanolból átkristályosítjuk. Hozam: 171,6 g (az elméleti hozam 80%-a) O.p.: 257°C (bomlik) 9 Analízis a C,9H23N302S képletre (mólsúly: 357.5) : számított: C 63,84% H 6,49% N 11,75% S 8,99% talált: C 63,55% H 6,44% N 12,03% S 9,00% a) eljárjísváltozat bázisos körülmények között'. a3) 3-{ [3,5-bisz( terc-butil )-4-hidroxi-fenacil] -tio)-2H-l ,2,4-triazin-5-on 12,9 g (0,1 mól) 3-merkapto-2H-l,2,4-triazin-5-on 250 ml vízben készült szuszpenziójához 5,3 g (0,05 mól) nátrium-karbonátot adunk és 30 percig keverjük, utána 32,7 g (0,1 mól) 2-bróm-l-[3,5-bisz (terc-butil)-4- -hi iroxi-fenil]-etanon 250 ml metanollal készített oldatát csepegtetjük hozzá és a reakciókeveréket 1 óra hosszat 75°C-on tartjuk. Lehűtés után a kapott csapadékot leszűrjük és etil-acetátból kikristályosítjuk. Hozam:26,6 g (az elméleti hozam 71%-a) O.p.: 209—211 °C Analízis a C|9H25N303S képletre (mólsúly: 375.5) : számított: C 60,78% H 6,71% N 11,19% S 8 54% talált: C 60,45% H 6,82% N 11,06% S 8,68% a4) 3- [3,5-bisz(terc-butil)-4-hidroxi-fenil] - -7H-tiazolo [3,2-b] [1,2,4] triazin-7-on 3.7 g (0,01 mól) — ab, lépésben előállított — 3-{[3,5-bisz(terc-butil)-4-hidroxi-fenacil]-tio}-2H-I,2,4-triazin-5-ont 60 ml tetrahidrofurán és 50 ml 2N sósav keverékében szobahőmérsékleten 36 óra hosszat keverünk. A lassan kiváló ciklo-kondenzációs terméket leszűrjük és egy-háromszor tetrahidrofurán/ /e anol (3:2) keverékéből átkristályosítjuk. Hozam: 1,5 g (az elméleti hozam 42%-a) Analitikai és spektroszkópiai adatok igazolják, hogy a kapott termék azonos az a) eljárásváltozat első módszere szerint előállít utt vegyülettel. O.p.: 256—257°C (bomlik), összegképlet: C|jH23N302S (móls.: 357,5) b) eljárásváltozat b,) 2-amino-5-í3,5-bisz(terc-butilj(-4-hidroxi-fenil] -6H-1,3,4-tiadiazin-hidrobromid 32.7 g (0,1 mól) 2-bróm-l-[3,5-bisz(terc-b itil)-4-hidroxi-fenil]-etanont (la, példa) és 9,1 g (0,1 mól) tioszemikarbazidot 250 ml jégecetben szobahőmérsékleten 1 óra hoszszat keverünk, a kivált csapadékot leszűrjük és 500 ml etanolban forrón feloldjuk. Lehűtés után a kristályt leszivatjuk, etil-acetáttal többször mossuk és vákuumban szárítjuk. Hozam: 27,2 g (az elméleti hozam 68%-a) O.p.: 255—257°C Analízis a Cl7H26BrN3OS képletre (mólsí ly: 400,4): számított: C 51,00% H 6,55% Br 19,96% N 10,49% S 8,01% talált: C 50,71% H 6,52% Br 19,92% N 10,46% S 8,17% 10 E 10 15 20 21 30 35 40 45 50 55 60 65 6
