197752. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált 3-fenil-7H-tiazolo [3,2-b] [1,2,4]triazin-7-onok és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
kubáltuk, melynek során 37°C-on, 15 perc alatt végbement az arachidonsav bioátalakulása; — a képződött radioaktív fő lebomlási termékeket, az 5-hidroxi-ejkozánsavat (5 -HETE) és a különösen erősen gyulladáskeltő leukotrién B4-t(LTB4) nagynyomású kromatografálással történő elkülönítés után egy radio-monitor segítségével kvantitatív meghatároztuk. A fenti kísérleti feltételek között az LTB4, valamint az 5-HETE képződése következésképpen az 5-lipoxigenázon keresztül a granulociták 15 perces előinkubációja útján az arachidonsav leépülése az 1. példa szerinti vegyülettel 10-5 és KP6 mól/1 koncentráció-tartományban szignifikánsan gátolható. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás (I) általános képletű helyettesített 3-fenil-7H-tiazolo [3,2-b] [1,2,4] triazin-7-on-származékok, valamint az R1 és/vagy R3 helyén (II) általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag elfogadható sóinak .előállítására, — az (I) általános képletben R1 jelentése egyenesláncú vagy elágazó 1—4 szénatomos alkilcsoport vagy (II) általános képletű amino-metil-csoport, R2 jelentése hidrogénatom vagy 1—3 szénatomos alkilcsoport, és R3 jelentése hidrogénatom, egyenesláncú vagy elágazó 1—4 szénatomos alkil-, hidroxi-metil- vagy (II) általános képletű amino-metil-csoport, amelyben R4 és R5 egymástól függetlenül hidrogénatom, egyenesláncú vagy elágazó 1—4 szénatomos alkilcsoport, vagy a két szubsztituens a nitrogénatommal együtt egy 4— 6 szénatomot, vagy pedig 4 vagy 5 szénatomot és kiegész ítőleg egy további heteroatomként oxigénatomot tartalmazó 5—7 tagú telített gyűrűt képez — azzal jellemezve, hogy a) az R1 helyén 1—4 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, valamely (III) általános képletű 3-merkapto-2H-l ,2,4-triazin-5- -ont — ahol R3 jelentése egyezik a tárgyi körben megadottal — egy (IV) általános képletü 2-halogén-l-fenil-alkanonnal — ahol R1 jelentése valamely a tárgyi körben meghatározott 1—4 szénatomos alkilcsoport, R2 jelentése egyezik a tárgyi körben megadottal, X jelentése halogénatom — való reagáltatás útján a megfelelő (I) általános képletű vegyületté alakítunk, vagy pedig a reakció bázisos körülmények között történő lefolytatása útján először a megfelelő (V) általános képletű S-alkilezett 2H-l,2,4-triazin-5- -ont állítjuk elő, majd ezt dphidratizálással (I) általános képletű vegyületté alakítjuk, és kívánt esetben egy kapott, R3 helyén hidr-23 oxi-metil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet a hidroxilcsoport halogénatomra való kicserélése vagy egy aktivált szulfonsav- vagy foszforsavészterré alakítása és a kapott köztiterméknek egy (IX) általános képletű aminnal — ahol R4 és R5 a árgyi körben megadott jelentésűek — történő reagáltatása útján a megfelelő, R3 helyén (II) általános képletű csoportot — ahol R4 és R5 a fenti jelentésűek — tartalmazó (I) altalános képletű amino-metil-vegyületté — ahol R1 és R2 a fent megadott jelentésűek — alakítunk és ezt szabad alakban elkülönítjük vagy valamely alkalmas savval reagáltatva gyógyászati szempontból elfogadható addíciós sóvá alakítjuk; vagy b) az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, melyekben R' az a) eljá- i ásnál megadott, valamely (IV) általános képletű 2-halogén-l-fenil-alkanont — ahol R1, R2 és X az a) eljárásnál megadott jelentésűek — előbb tioszemikarbaziddal való reagáltatás útján a megfelelő (VI) általános képletű 2-amino-6H-l,3,4-tiadiazínná — ahol R1 és R2 a fenti jelentésűek — és ezt savas körülmények közötti átrendeződés útján a megfelelő (VII) általános képletű 3-amíno-2-imino-2,3-dihidrotiazollá alakítjuk, amelyet azután egy (VIII) általános képletű a-oxo-karbonsavval, illetőleg alkilészterrel — ebben a képletben R3 hidrogénatomot, 1—4 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoportot vagy hidroxi-metil-csoportot, R7 pedig hidrogénatomot vagy 1—3 szénatomos alkilcsoportot képvisel — való reagáltatás útján a megfelelő, R3 helyén hidrogénatomot, 1—4 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoportot vagy hidroxi-metil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyült tté— ahol R1 és R2 a fent megadott jelentésűek — ciklokondenzálunk és kívánt esetben egy HO-CH2-csoportot az a) eljárás szerint (TI) általános képletű csoporttá alakítunk; vagy c) az R' helyén a tárgyi körben adott meg határozásnak megfelelő (II) általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek — ahol R2, R3, R4 és R5 jelentése egyezik a tárgyi körben adott meghatározás szerintivel — előállítása esetén valamely, az (I) általános képlet tárgyi körben adott meghatározásának egyébként megfelelő, de R‘ helyén hidrogénatomot tartalmazó vegyületet formaldehid jelenlétében egy, a kívánt R4 és R5 szubsztituenseket tartalmazó (IX) általános képletű vegyülettel reagaltatunk, vagy az R1 helyén helyettesítetlen amino-metil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén az említett, R1 helyén hidrogénatomot tartalmazó kiindulási vegyületet előbb egy (X) általános képletű N-(hidroxi-metil)-acetamid-származékkal — ahol R8 jelentése trifluor-metil-, triklór-metil- vagy kiór-metil-csopcrt — kondenzáljuk savas körülmények között, majd az R8-CO- acilcsoportot eliminál-24 13 197752 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
