197748. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a 2-es helyzetben kvaternerezett piridil-tio-alkiltio-csoporttal helyettesített karbapenem származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
> A találmány tárgya eljárás új karbapenem antibiotikumok előállítására, amelyek 2-es helyzetben egy (a) általános képletű szubsztituenst tartalmaznak, ahol n értéke 1,2 vagy 3, R 5 jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport és a heterociklusos gyűrű egyik szénatomja kapcsolódik az -S-(CH2)„-S- általános képletű csoporthoz; a nitrogénatom az R5 szubsztituenssel kvaternerezett. A szakirodalomban számos olyan beta-laktám-származékot ismertettek, amelyek a (c) képletű gyűrürendszert tartalmazzák. Ezek a karbapenem-származékok mint antibákteriális szerek és/vagy mint beta-laktamáz inhibitorok alkalmazhatók. A 2 128 187A sz. publikált nagy-britanniai szabadalmi bejelentés olyan karbapenem-származékokat ismertet, amelyek 2-és helyzetben egy (d) általános képletű szubsztituenst tartalmaznak, ahol A jelentése 1—6 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkiléncsoport, R“ jelentése adott esetben helyettesített alifás, cikloalifás, cikloalifás-alifás, aril, aralifás, heteroaril, heteroaralifás, heterociklusos vagy heterociklusos csoporttal helyettesített alifás csoport, és a (b) általános képletű csoport jelentése nitrogénatomot tartalmazó, aromás heterociklusos csoport, amelynek a gyűrűben lévő egyik szénatomja kapcsolódik az A alkiléncsoporthoz, és a nitrogénatom az R5 szubsztituenssel kvaternerezett. Ezek az ismert karbapenem-származékok a leírás szerint mint hatékony antibakteriális szerek alkalmazhatók. A találmány szerint az új (I) általános képletű vegyületeket és ezek gyógyászati szempontból elfogadható sóit állítjuk elő; ebben a képletben R' jelentése 1—4 szénatomos hidroxi-alkil-csoport; R5 jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport, n =1,2 vagy 3. Ezek az új vegyületek antibakteriális hatással rendelkeznek vagy kőztitermékként alkalmazhatók további értékes antibakteriális hatású vegyületek előállítására. Különösen előnyösek az R1 helyén CH3CH(OH)-csoportot és R5 helyén metilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek. Az (1) általános képletű új karbapenem-származékokat a (III) általános képletű vegyületekből kiindulva állíthatjuk elő; ebben a képletben R1 a fentebb megadott jelentésű, R2’ jelentése egy szokásos, könnyen eltávolítható, karboxilcsoportot védő csoport. A (III) általános képletű vegyületeket például a 38 869 sz. európai szabadalmi leírásban (7. számú vegyület) és az 54 917 sz. európai szabadalmi leírásban írták le. Előállításuk a fenti irodalmi hivatkozásokban részletezett általános módszerekkel történhet. Az (I) általános képletű vegyületeknek a (III) általános képletű kiindulási vegyi. - letekből történő előállítását az A. reakció- 2 1 vázlaton mutatjuk be. A (IV) általános képletben L jelentése egy szokásos kilépő csoport. Az A. reakcióvázlaton feltüntetett eljárás egy változatát a B. reakcióvázlat szemlélteti. A találmány szerint a (III) általános képletű kiindulási vegyületet közömbös szerves oldószerben, például diklórmetánban, acetonitrilben vagy dimetilformamidban egy R°-L általános képletű reagenssel, például p-toluol-szulfonsav-anhidriddel, p-nitro-benzol-szulfonsav-anhidriddel, 2,4,6-triizopropil-benzol-szulfonsav-anhid riddel, metán-szulíonsav-anhidriddel, trifluor-metán-szulfonsav-anhidriddel, difenil-klór-foszfáttal, toluol-szulfonil-kloriddal, p-bróm-benzol-szulfonil-kloriddal vagy hasonló vegyülettel, ahol L a megfelelő kilépő csoport, így toluol-szulfoniloxi-, p-nitro-benzol-szulfoniloxi-, difenoxi-foszfiniloxi- stb. csoport, reagáltatjuk, ahol a reagenst körülbelül ekvimoláris mennyiségben alkalmazzuk. Az ilyen reagensek és a fenti reakció a szakirodalomból önmagukban ismertek. A kilépő csoportnak a (III) általános képletű vegyület 2-es helyzetébe történő bevitelét előnyösen valamely bázis, például diizopropil-etil-amin, trietil-amin, 4- (dimetil-amino)-piridin stb. jelenlétében, általában —20°C és 4-40°C közötti hőmérsékletén, különösen előnyösen 0°C körüli hőmérsékleten végezzük. A képződő (IV) általános képletű köz benső termék L kilépő csoportja halogénatom is lehet. Ennek kialakítására a (III) általános képletű közbenső terméket halogénezőszerrel, például Ph3PCl2, PhPBr2, (PhO)3PBr2 képletű vegyülettel, oxalil-kloriddal stb. reagáltatjuk oldószerben, például diklórmetánban, acetonitrilben, tetrahidrofuránban stb., valamely bázis, így diizopropil-etil-amin, trietil-amin, 4-(dimetil-amino)-piridin stb. jelenlétében. Kívánt esetben a (IV) általános képletű közbenső terméket elkülöníthetjük, célszerűen azonban elkülönítés vagy tisztítás nélkül használjuk fel a következő reakciólépéshez. A (IV) általános képletű közbenső terméket ezután egy szokásos szubsztituciós reakcióval alakítjuk a (II) általános képletű vegyületté. így a (IV) általános képletű közbenső terméket egy közelítőleg ekvimoláris mennyiségben vett (V) általános képletű piridil-alkil-merkaptánnal reagáltathatjuk, ahol n=l, 2 vagy 3, és a gyűrű egyik szénatomja kapcsolódik a HS-(CH2)„S- általános képletű csoporthoz. A (IV) és (V) általános képletű vegyületek reakcióját közömbös szerves oldószerben, például dioxánban, dimetil-formamidban, dimetil-szulfoxidban vagy acetonitrilben vitelezzük ki, valamely bázis, így diizopropil-etil-amin, trietil-amin, nátrium-hidrogénkarbonát, káliumkarbonát vagy 4-(dimetil-amino)-piridin jelenlétében. A reakcióhőmérséklet nem kritikus, előnyösen azonban —40 és +25°C közötti hőmér-2 / / to 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
