197746. lajstromszámú szabadalom • Eljárás xantin származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
197746 ben oldunk, hozzáadunk 50 mg 4-(dimetil-amino)piridint és 5 ml ecetsavanhidridet, majd az elegyet 1 órán át 90°C-on melegítjük, s utána körülbelül 12 órán át állni hagyjuk. Az állás közben kivált terméket szűrjük, etil-acetát és éter elegyével mossuk, és 70°C- on vákuumban szárítjuk. így a cím szerinti vegyületet kapjuk, op.: 175—177°C. Az (I) általános képletű vegyületek, valamint észtereik hörgőtágító és asztma elleni hatását standard vizsgálati módszerekkel mutattuk ki. Eredményeinket az alábbiakban ismertetjük. 1. A légutak simaizomzatára kifejtett görcsoldó hatás 1.1 A légcsőspirálisra (tracheaspirálisra) kifejtett lazító (relaxáló) hatás in vitro vizsgálata Frissen leölt tengerimalacból kimetszük a légcsövet, és a szagittális tengely mentén 2—3 mm széles csíkokra vágjuk. Ezeket a csíkokat szervfürdőbe helyezzük, amely pufferolt, 95:5 térf./térf. arányú levegő — szén-dioxid eleggyel átáramoltatott Krebs-oldatot tartalmaz. A vizsgálati vagyületek hatását úgy határozzuk meg, hogy megmérjük a spirálisok elernyedését, amelyek in vitro spontán tónusos (összehúzódott) állapotban vannak. A találmány szerinti vegyületek e vizsgálat során körülbelül 5xl0~6 M-tól körülbelül 10-4 M-ig terjedő adagban hatásosak. 1.2 A hörgőtágító hatás vizsgálata tengerimalacon * A tengerimalacokat intraperitoneálisan adott 30 mg/kg pentobaritáttal és 120 mg/kg fenobarbitállal elaltatjuk, majd 10 mg/kg intramuszkulárisan adagolt gallaminnal paralizáljuk. Ezután az artériás és vénás véredényeket és a légcsövet kanülözzük, és az állatokat légzőkészülék segítségével 50: :50 térf./térf. arányú levegő-oxigén eleggyel lélegeztetjük. 200—500 ng/kg bombezin intravénás befecskendezésével tartós és erős hörgőszűkületet váltunk ki, s ezt követően a vizsgálati vegyületek hörgőtágító hatását a bombezin által kiváltott hörgőösszehúzódás gátlásával határozzuk meg. E vizsgálat során a vizsgálati vegyületeket intravénásán fecskendezzük be. A találmány szerinti vegyületek e vizsgálat során körülbelül 0,5 mg/kg-tól körülbelül 1,5 mg/kg-ig terjedő adagban körülbelül 50%ban gátolják a bombezin-okozta hörgőszükületet. 2. A trombocita-aggregációt előidéző faktor („PAF-anyag“) által kiváltott légúti túlérzékenység (hiperreaktivitás) gátlásának vizsgálata E vizsgálat céljára a tengerimalacokat az 1.2-ben leírtak szerint készítjük elő és lélegeztetjük. Egy óra alatt 600 ng/kg PAF-anyagot adagolunk infúzió útján, aminek következtében a kísérleti állatokon erős hörgőgörcs lép fel 7 több hatóanyag (hisztamin, bombezin és P anyag) olyan adagjainak hatására, amelyek csak csekély változásokat idéznek elő a kísérleti állatok légúti ellenállásában akkor, ha ugyanilyen körülmények között konyhasóoldattal vagy lyso-PAF anyaggal együtt infúzióban adagoljuk. A vizsgálati vegyületek hatását úgy határozzuk meg, hogy megmérjük a PAF-okozta légúti érzékenységre kifejtett gátló hatásukat. E vizsgálat során a találmány szerinti vegyületeket a PAF-anyaggal együtt vagy előtte intravénásán adagoljuk. A találmány szerinti vegyületek e vizsgálat során körülbelül 1 mg/kg-tól körülbelül 20 ng/kg-ig terjedő adagban hatásosak. A fentebb elmondottak alapján a találmány szerinti vegyületek hörgőtágító és asztma elleni szerekként, például asztma — mind az allergén, mind a fizikai erőkifejtés által előidézett asztma — megelőzésére vagy kezelésére, valamint bronchitis és különösen a heveny bronchitis kezelésére alkalmazhatók. A napi adag célszerűen körülbelül 200-mgtól körülbelül 1000 mg-ig, például 300 mgtól 1000 mg-ig terjed, amelyet előnyösen naponta 2—4 részletre elosztva vagy késleltetett felszabadulást biztosító formában adagolunk. Az adagolási egységek ennek megfelelően célszerűen körülbelül 75 mg-tól körülbelül 500 mg-ig terjedő mennyiségben tartalmaznak találmány szerinti hatóanyagot gyógyászati szempontból elfogadható hígító- vagy vivőanyaggal együtt. A-találmány szerinti vegyületeket az ismert előírások szerint adagolhatjuk például orálisan, az orális adagolás céljára előállított adagolási egység, például tabletta vagy kapszula alakjában. A fentiek alapján a találmány révén lehetővé válik a találmány szerinti vegyületek gyógyszerként való alkalmazása például hörgőtágító vagy asztma elleni szerekként, például asztma megelőzésére vagy kezelésére, valamint bronchitis kezelésére. A találmány azoknak a gyógyszerkészítményeknek az előállítására is vonatkozik, amelyek egy találmány szerinti vegyületet gyógyászati szempontból elfogadható hígítóvagy vivőanyaggal összekeverve tartalmazzák. A találmány szerinti vegyületek adott esetben — szubsztituenseik természetétől függően — vízben esetleg csak nehezen oldódnak. Ha az adagolás során ezzel kapcsolatban nehézség merül fel, akkor ez a megfelelő galenuszi módszerekkel vagy olyan úton megoldható, hogy a vegyületet közvetlenül a tüdőbe adagoljuk, például hasonló módon, mint a dinátrium-kromoglikát esetében. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás az (1) általános képletü vegyületek — ahol 8 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
