197745. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirido[2,3-b] [1,4]-benzodiazepin-6-on származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

Találmányunk új pirido[2,3-b] [l,4]benzodiazepin-6-on-származékok, valamint az ezeket a származékokat hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására szolgáló eljárásokra vonatkozik.

A 0 039 519. sz. és a 0 057 428. sz. európai szabalalmi leírásokból, valamint a 3 660 380.,

3 691 159., 4 213 984., 4 213 985., 4 210 648.,

4 410 527., 4 424 225., 4 424 222. és 4 424 222. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokból ismeretesek olyan, kondenzált diazepinonszármazékok, amelyek gátolják a gyomorfekély kifejlődését, valamint a gyomorsavkiválasztást.

A 0 156 191. sz. európai szabadalmi leírásban — amely megfelel a 4 550 107. sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásnak — ismertették, hogy abban az esetben, ha az előbb felsorolt szabadalmi leírásokban felsorolt vegyületekbe új amino-acil-csoportokat visznek be, a keletkezett vegyületek farmakológiai szempontból értékesebbek lesznek. A találmányunk szerinti pirido [2,3-b]

[1,4] benzodiazepin-6-on-származékok ezekkel a vegyületekkel összehasonlítva lényegesen nagyobb hatásúak, emellett a szelektivitásuk hasonló vagy nagyobb és zsájon keresztül adagolás esetén jobban felszívódnak.

Az új pirido [2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6- -on-származékok (I) általános képletében:

— R1 1—4 szénatomos alkilcsoport, klóratom vagy hidrogénatom;

— R2 hidrogénatom vagy metilcsoport;

— R3 és R4 hidrogénatomot, fluoratomot, klóratomot, brómatomot vagy 1—4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent, azzal a megkötéssel, hogy R1, R2, R3 és R4 csoportok közül legalább az egyik hidrogéntől különböző jelentésű;

— R5 és R6 azonos vagy egymástól különböző, 1—4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent;

— Z egy kovalens kötés vagy metiléncsoport,

és

— A a 2-es vagy a 3-as helyzetbe kapcsolódó metiléncsoport a heteroalifás gyűrűn, illetve — abban az esetben ha a 3-as helyzetben kapcsolódik — egy kovalens kötés is lehet.

Előnyösen lehet alkalmazni azokat a vegyületeket, amelyeknek (I) általános képletében az amino-acil-csoport {2- [ (dietil-amino)-metil] -1 -piperidinilj-acetil-csoport, a 2-es, 8-as vagy a 9-es helyzetben egy klóratom vagy egy metilcsoport van vagy a 8-as helyzetben, illetve a 9-es helyzetben egy brómatom vagy egy etilcsoport van.

Az (I) általános képletű vegyületeket szerves vagy szervetlen savakkal reagáltatva elő lehet állítani fiziolágiai szempontból elviselhető sókat: például sósavval, hidrogén-bromiddal, kénsavval, metil-kénsavval, foszforsavval, borkősavval, fumársavval, citromsavval, maleinsavval, borostyánkősavval, glukonsavval, almasavval, p-toluol-szulfonsav-1

val, metánszulfonsavval vagy amidoszulfonsavval.

A találmány tárgyának pontosabb megismertetése érdekében példaként megnevezzük az alábbi vegyületeket:

— 2-klór-l 1- [ [2- [ (dietil-amino)-metil] -1- -piperidinil] -acetil] -5,11 -dihidro-6H-pirido [2,

3-b] [1,4] benzodiazepin-6-on;

— 9-klór-11- [ [2- [ (dietil-amino) metil] -1 - -piperidinil] acetil] -5,1 l-dihidro-6H-pirido [2,

3-b] [l,4]benzodiazepin-6-on;

— 11- [ [2- [ (dietil-amino) metil] -1-piperidinil] acetil] -5,1 l-dihidro-2-metil-6H-pirido [2;3- -b] [1,4] benzodiazepin-6-on;

— 11- [ [2- [ (dietil-amino) metil] -1 -piperidinil] acetil] -5,1 l-dihidro-8-metil-6H-pirido [2,3- -b] [1,4] benzodiazepin-6-on;

— 11 - [ [2- [ (dietil-amino) metil] -1-piperidinil] acetil] -5,1 l-dihidro-9-metil-6H-pirido [2,3- -b] [1,4] benzodiazepin-6-on;

— 8-klór-l 1 - [ [2- [(dietil-amino)metil] -1- -piperidinil] acetil] -5,11 -dihidro-6H-pirido [2,

3-b] [1,4] benzodiazepin-6-on;

— 11- [ [2- [ (dietil-amino) metil] -1-piperidinil] acetil] -5,1 l-dihidro-2,4,10-trimetiI-6H-pirido [2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-on;

— 11 - [ [2- [ (dietil-amino) metil] -1-piperidinil] acetil] -5,1 l-dihidro-2,4,8-trimetil-6H-pirido [2,3-b] [ 1,4] benzodiazepin-6-on;

— 11- [ [2- [ (dietil-amino)metil] -1 -piperidinil] acetil] -5,1 l-dihidro-2,8-dimetil-6H-pirido[2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-on;

— 8,1 Ó-diklór-11- [ [2- [ (dietil-amino) metil] -1 -piperidinil] -acetil] -5,11 -dihidro-6H-pirido[2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-on;

— 11 - [ [2- [(dietil-amino)metil] -1 -piperidinil] acetil] -5,11 -dihidro-2,10-dimetil-6H-pirido [2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-on;

— 11 - [ [2- [ (dietil-amino) metil] -1 -piperidinil] acetil] -5,1 l-dihidro-2,4-dimetil-6H-pirido[2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-on;

— 2,9-diklór-l 1- [ [2- [ (dietil-amino) metil]-1 -piperidinil] -acetil] -5,1 l-dihidro-6H-pirido[2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-on;

— 2,10-diklór-11 - [ [2- ((dietil-amino) -metil] -1 -piperidinil]-acetil] -5,1 l-dihidro-6H-pirido[2,3-b] [1,4]benzodiazepin-6-on;

— 11- [ [2- [ (dietil-amino)metil] -1-piperidinil] -acetil] -5,1 l-dihidro-10-metil-6H-pirido [2,

3-b] [ 1,4] benzodiazepin-6-on;

— 10-bróm-l 1- [ [2- [ (dietil-amino)metil] - -1 -piperidinil] acetil] -5,11 -dihidro-6H-pirido[2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-on;

— 11 - [ [2- [ (dietil-amino) metil] -1 -piperidinil] acetil] -5,11 -dihidro-8-fluor-6H-pirido [2,3- -b] [1,4] benzodiazepin-6-on;

— 11- [ [2- [ (dietil-amino)metil] -1-piperidinil] acetil] -5,11 -dihidro-9-fluor-6H-pirido [2,3- -b] [1,4] benzodiazepin-6-on;

— 11- [ [2- [ (dietil-amino)metil] -1 -piperidinil] acetil] -5,11 -dihidro-7-metil-6H-pirido [2,3- -b] [1,4] benzodiazepin-6-on;

— 11 - [ [2- [ (dietil-amino)metil] -1 -piperidinil ] acetil] -5,11 -dihidro-7-fluor-6H-pirido [2,3- -b] [1,4] benzodiazepin-6-on;

2

197745

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

3