197745. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirido[2,3-b] [1,4]-benzodiazepin-6-on származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

197745

Ezenkívül a tanulmányunk szerint előállítható vegyületeket a szervezet jól elviseli, ezért ezeket a hatóanyagokat a farmakológiai kísérletek során még nagyobb dózisokban is tudtuk alkalmazni anélkül, hogy valamilyen mérgező hatás mutatkozott volna.

A következő példák azt a célt szolgálják, hogy a találmányunkat jobban megismertessék.

A példákban alkalmazott jelölések jelentése a következő: „o.p." = „olvadáspont", „b" = „bomlik". Az összes vegyületre vonatkozóan elegendő elemanalízis-, infravörös spektroszkópiai, ultraibolya spektroszkópiai és ‘H-NMR-adatot közlünk, gyakran tömegspektrometriai adatokat is megadunk.

A kiindulási anyagok előállítása

A) példa: 2-klór-l1-(klór-acetil )-5,ll-dihidro-6H-pirido [2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-on előállítása

150 ml száraz acetonitrilben szuszpendáltunk 9,08 g (0,04 mól) 5,11 -dihidro-6H, pirido[2,3-b] [1,4] benzodiazepin -6 - on -1 - oxidot (CRC Compagnia di Ricerca Chimica S.p.A.,

S. Giovanni al Natisone: 3 20»656. sz. NSZK-beli leírás), a szuszpenzióhoz hozzáadtunk

42.6 g (0,37 mól) klór-acetil-kloridot és a ka pott elegyet 76°C belső hőmérsékleten tartottuk. Ezt követően az elegyet lehűtöttük 0°C-ra és két óra hosszat ezen a hőmérsékleten tartottuk. Ezután leszívattuk a keletkezett csapadékot és 15 ml hideg acetonitrillel mostuk. Az anyalúgot vákuumban bepároltuk, a kapott olajszerü maradékot 20 ml acetonitril és 50 ml víz elegyével alaposan eldörzsöltük. A kristályos csapadékot leszívattuk és 100 ml vízzel mostuk. Mindkét frakciót — előzetes egyesítés után — 40°C-on vákuumban szárítottuk. Hozam: 11,64 g ( az elméletileg számítottnak a 90%-a). Az anyagot etanolból átkristályosítva tisztítottuk. A színtelen kristályok olvadáspontja: 235—238°C (b).

B) példa: 9-klór-l 1-(klór-acetil)-5,l 1-dihidro-6H-pirido [2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-on előállítása

81.7 g (0,333 mól) 9-klór-5,l 1-dihidro-6H-pirido [2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-on, 1660 ml vízmentes dioxán és 75 ml (0,536 mól) trietil-amin forrásban levő elegyéhez 30 perc alatt hozzácsepegtettünk 40 ml (0,529 mól) klór-acetil-kloridot, majd ezt követően 4 óra hoszszat kevertettük az elegyet visszafolyatás mellett. A még meleg elegyet szűrtük, a nuccson visszamaradt anyagot jéghideg vízzel alaposan kimostuk és egyesítettük azzal az anyaggal, amelyet a dioxánt tartalmazó szűrlet bepárlásával kaptunk a visszamaradt anyag vízzel végzett eldörzsölése után. Az anyagot vákuumban végzett szárítás után dimetil-formamidból kristályosítottuk át. Színtelen kristályokat kaptunk, amelyeknek az olvadáspontja 228—230°C. A hozam: 96 g (az elméleti mennyiség 89%-a).

17

Hasonlóképpen állítottuk elő a következő vegyületeket:

— 11 - (klór-acetil) -5,1 l-dihidro-2-metil-6H -pirido [2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-on', amely 202—204°C-on bomlás közben olvad (xilolból átkristályosítva);

— 8-klór-l 1 - (klór-acetil) -5,11 -dihidro-6H-pirido [2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-on, amely 211—212°C-on bomlás közben olvad (etanolból átkristályosítva);

— 11-(klór-acetil)-5,11-dihidro-8-metil-6H-pirido [2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-on, amely 233—235°C-on olvad (etaoxi-etanolbó! átkristályosítva);

— 11-(klór-acetil)-5,1 l-dihidro-2,4,10-trimetil-6H-pirido [2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-on, amely 151 — 153°C-on olvad (acetonitrilből átkristályosítva);

— 11- (klór-acetil) -5,11 -dihidro-2,4-dimetil— 6H -pirido [2,3-b] [1,4] benzodiazepin -6 -on, amely bomlás mellett olvad 194—195°C-on (acetnitrilből átkristályosítva);

— 11 - (klór-acetil) -5,11 -dihídro-2,10-dimetil-— 6H -pirido [2,3-b] [1,4] benzodiazepin -6 -on, amely bomlással kísérve olvad 230—232°C-on (izopropanolból átkristályosítva);

— 1 l-(klór-acetil)-5,l l-dihidro-10-metil-6H-pirido[2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-on, amelynek az olvadáspontja 219—220°C (acetonitrilből átkristályosítva);

— 11 - (klór-acetil) -5,11-dihidro-2,8-dimetil-6H-pirido [2,3-b] [ 1,4] benzodiazepin-6-on;

— 11 - (klór-acetil) -2,9-diklór-5,1 l-dihidro-6H-pirido [2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-on;

— 11 - (klór-acetil) -5,1 l-dihidro-8,9-dimetil-6H-pirido [2,3-b] [ 1,4] benzodiazepin-6-on;

— 11 - (klór-acetil) -5,11-dihidro-8-etil-6H-pirido [2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-on, amelynek az olvadáspontja 200—201 °C;

— 11 - (klór-acetil) -5,11 -dihidro-9-metil-6H-pirido [2,3-b] [ 1,4] benzodiazepin-6-on, amely 205°C-on olvad, bomlás közben;

— 8-bróm-l 1 - (klór-acetil) -5,1 l-dihidro-6H-pirido [2,3-b] [ 1,4] benzodiazepin-6-on, amely 222°C-on olvad, bomlás közben;

— 9-bróm-l 1 - (klór-acetil)-5,1 l-dihidro-6H-pirido [2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-on;

— 11-(klór-acetil)-5,11-dihidro-7-fluor-6H-pirido[2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-on;

— 11 -(klór-acetil) -5,11 -dihidro-8-f iuor-6H-pirido [2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-on;

— 11-(klór-acetil)-5,1 l-dihidro-9-fluor-6H-pirido [2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-on;

— 11 - (klór-acetil) -5,1 l-dihidro-2,4-8-trimetil-— 6H -pirido [2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6 -on, amely 230°C felett olvad (izopropanolból átkristályosítva).

C) példa: 3-[(dietil-amino)-metil]-pirrolidin előállítása

200 ml vízmentes tetrahidrofuránban szuszpendált 26,0 g mennyiségű (0,119 mól) 1-benzil-2,3-dihidro-5 (4H)-oxo-lH-pirrol-3-karbon savhoz hozzáadtunk 9,43 ml (0,131 mól) tionil-klóridőt és az elegyet 1 óra hosszat kevertettük 45°C-on. A kapott tiszta oldatot vákuumban bepároltuk, a viszamaradt anyagot fel -18

11

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65