197744. lajstromszámú szabadalom • Eljárás acilezett pirrolo-izokinolin-származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
197744 at., (Ann. N.Y. Acad. Sei. 66, 740—752, 1957) és Pfeiffer C. et al. (Ann. N.Y. Acad. Sei. 66, 753—764, 1957). A kísérleti állatok (Feullinsdorf Albino tenyészetből származó, kitenyésztett him SPF patkányok) testsúlya a diszkrét feltételes kikerülő edzés végén 200—220 g. Kísérleti berendezésként zajcsökkentett plexiüveg kamra szolgál (41X30X30 cm). A ketrec aljzata 27 rozsdamentes acélrúdból álló rács, amelybe stimulátor segítségével 0,8 mA nagyságú áram vezethető. Védett tér a kamra felső részéhez erősített függőleges rúd (4,3 cm átmérőjű, 24 cm hosszúságú). A rúd szabad alsó vége 6 cm-el a rácsaljzat felett helyezkedik el. A berendezéshez berregő hangjelző csatlakozik. Edzés A patkányokat a plexiüveg kamrába helyezzük és megtanítjuk arra, hogy a berregő hangjelzés inger tartama alatt (feltételes inger CS; 10 mp) a póznára felugorjanak, a közvetlenül ezután bekövetkező lábramért áramütés (feltétlen inger US) kikerülése céljából. A berregő hangjelzés (CS) után 30 mp-ig vezetünk áramot a rácsba. Ha a patkány a CS vagy CS-pUS időtartam alatt a póznára felmászik, az ingereket (berregő hang, lábra mért áramütés) azonnal megszüntetjük. A CS időszakban bekövetkező rúdmászó reakciót „kikerülő reakciónak” vagy feltételes reakciónak" (CAR vagy CR), míg a CS-j-US időszakban történő rúdmászó reakciót „menekülési reakciónak” vagy „feltétlen reakció-9 nak” (UER vagy UR) nevezzük. Egy edzési próba után (az állatokat egy CS, illetve US behatásnak vetjük alá) a patkányokat ketreceikbe. visszavisszük. 15—17 edzési próba 5 után a patkányok már a berregési inger hatására felugranak a rúdra és a hatóanyag-tesztra készek. Hatóanyag-teszt 10 Dózisonként 10 edzett patkányt alkalmazunk (fokozatosan változó dózisok, geometriai faktor 3,16). A teszt-vegyületet intramuszkulárisan 25 mg/ml koncentrációjú szezámolajos oldat formájában adagoljuk. 15 A feltételes reakció-blokkolás (BCR) dózis-hatás görbéit oly módon vesszük fel, hogy a hatás csúcsán a hatást (BCR%) a dózis logaritmusának függvényében ábrázoljuk. A görbékből a BCR-hez tartozó ED50 értékeket 20 grafikusan meghatározzuk. A teszt-vegyületnek a CR visszaszorításában kifejtett hatékonyságát a BCR-hez tartozó ED50 segítségével fejezzük ki. Hosszantartó hatás értékelése céljából a kikerülő reakció 24 órán át tar- 25 tó nem-szupra-maximális 9—100%-os blokkolását 24 órás időközökben megismételjük. Az eredményeket a 3. táblázatban foglaljuk össze. 30 3. táblázat (I) általános képletű „pro-drug" észterek (R=CH3; R2=C2H5; R3=CH3; R4 jelentése a táblázatban megadott hatása a patkány rúdmászó tesztben. 10 KikerUlő reakció blokkolása /BAR/ Tesztvegyü-Észter /R.CO/ Akut /mg/kg/ 100 % Időtartam % let R4 EV BAH dózis BAR Nap la acetate ch.. 0.6 3-0 90 1 J 50 2 Ic dekanoát C9H19 3.6 10 100 100 1 2 100 3 90 4 80 5 50-60 6-13 le palmitát G15H31 17 30 100 10 1 2-If sztearát C17H35 16.2 30 100 10 1 2 lg eikosanoát C19H39 13.8 30 100 10 1 2 Az (1) általános képletü vegyületeket vagy sóikat tartalmazó gyógyászati készítményeket önmagukban ismert módszerekkel adagolhatjuk és készíthetjük ki. így az (I) általános képletű vegyületet vagy sóját önmagában vagy más gyógyászati szerekkel együtt pl. parenterálisan olajos intramuszkuláris 6 injekció formájában adhatjuk be és ily módon 60 hosszantartó hatást biztosíthatunk. Az (I) általános képletű vegyületeket, optikai izomerjeiket, geometriai izomerjeiket és ezek keverékeit valamint gyógyászatiig alkalmas savaddíciós sóikat szokásos depot 65 parenterális gyógyászati készítmények alak
