197742. lajstromszámú szabadalom • Eljárás izoxazolidinil-tetrahidro-fránkarbonsav antibiotikum származékok és hatóanyagként ezen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
197742 10. példa l-Metil-2-oxo-glutarát [(10) vegyület] előállítása 100 ml N,N-dimetil-formamidban feloldunk 27,93 g 2-benzil-oxi-karbonil-amino-5- -oxo-2-tetrahidrof urán-karbonsavat, amelyet a [Journal of organic Chemistry 6, 878 (1941)] irodalmi helyen leírtak szerint állítunk elő. Az oldathoz 4,0 g nátrium-hidridet adunk 60%-os olajos szuszpenzió formájában, majd hozzáadunk 28,4 g metil-jodidot, és a reakcióelegyet 4 órán át szobahőmérsékleten tartjuk. Az elegyhez 14,2 g metil-jodidot adunk és tovább 3 órán át keverjük. A reakcióelegyet vízbe öntjük, és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd telített sóoldattal mossuk, és vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert elpárologtatjuk és a kivált kristályokat leszűrjük, majd éterrel mossuk. 27,25 g metil-2-benzil-oxi-karbonil-amino-5-oxo-2-tetrahidrofurán-karboxi látót kapunk, színtelen kristályok formájában, olvadáspontja 134—134,5°C IR-spektrum (cm-1): 3295, 1780, 1758, 1700, 1540, 1308, 1196, 1049. 10,0 g fenti vegyülethez 20 ml 30%-os hidrogén-bromid-oldatot adunk, és az elegyet 30 percen át keverjük. A reakcióelegyet dekantálással kétszer 500 ml 9:1 térfogatarányú hexán—dietil-éter eleggyel mossuk, jeges hűtés közben. A kapott oldathoz vizet adunk és az elegyet négyszer extraháljuk, etil-acetáttal. A szerves fázist telített sóoldattal mossuk és vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást hexán és etil-acetát 1:1 térfogatarányú elegyével végezzük. 2,95 g cím szerinti (10) vegyületet kapunk, színtelen kristályos formában, olvadáspontja 54,5—55,0°C. IR-spektrum v*®* (cm-1): 3430, 1750, 1735 1710, 1275, 1255, 1225, 1080 NMR-spektrum (90 MHz, CDC13) ő: 2,60— 3,27 (4H, m), 3,88 (3H, s), 8,20 (1H, bs) Elemanalízis a C6H806 összegképlet alapján: számított: C=45,01%, H=5,04%; talált: C=44,92%, H=4,92%. 11 11. példa l-(4-Nitro-benzil)-2-oxo-glutarát [(1) vegyület] előállítása 838 mg 2-benzil-oxi-karbonil-amino-5-oxo-2-tetrahidrofurán-karbonsavat feloldunk 5 ml N,N-dimetil-formamidban. Az oldathoz 120mg nátrium-hidridet adunk 60%-os olajos szuszpenzió formájában. Az elegyhez 648 mg 4- -nitro-benzil-bromidot adunk és szobahőmérsékleten 2,5 órán át keverjük. A reakcióelegyhez telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk, és etil-acetáttal extraháljuk. A vizes fázist vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkro-31 matográfiás eljárással tisztítjuk. Az eluálást hexán és etil-acetát 1:1 térfogatarányú elegyével végezzük. 687 mg 4-nitro-benzil-2-benzil-oxi-karbonil-amino-5-oxo-2-tetrahidrofurán-karboxilátot kapunk, színtelen kristályos formában, olvadáspontja 127—127,5°C. IR-spektrum (cm-1): 3310, 1780, 1759, 1728, 1520, 1345, 1185, 1042. 2,07 g fenti vegyületből a 10. példában leírtak szerint eljárva 1,14 g (1) vegyületet kapunk, amelynek fizikai állandói megegyeznek az 1. példa szerint előállított (1) vegyület fizikai állandóival. 12. példa MetiI-2-[(4R)-4-benzil-oxi-karbonil-amino-3-oxo-2-izoxazolidinll] -5-oxo-2-tetrahidrofurán-karboxilát [(12) vegyület] előállítása (a) 8 ml diklór-metánban feloldunk 74 mg (4R)-4-benzil-oxi-karbonil-amino-3-izoxazolidinont, 50 mg 10. példa szerint előállított (10) vegyületet, 96 mg 2-klór-l-metíl-piridinium-jodidot és 103,5 mg dihidropirido-pirimidont. Az oldatot szobahőmérsékleten, nitrogénatmoszférában 15 órán át keverjük. Az oldathoz etil-acetátot adunk, a kivált oldhatatlan anyagot leszűrjük és a szűrletet szárazra pároljuk. A kapott koncentrátumot szilikagélen oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást hexán és etil-acetát 1:1 térfogatarányú elegyével végezzük. 40,1 mg cím szerinti (12) vegyületet kapunk. IR-spektrum v^í (cm-1): 3375, 1805, 1740, 1525 NMR-spektrum (90 MHz, CDC13) ő: 2,20— 3 40 (4H, m), 3,75 (3H, s), 4,15 (1H, m), 4 75 (2H, m), 5,13 (2H, s), 5,45 (1H, bd), 7 34 (5H, s). (b) 8 ml diklór-metánban feloldunk 82 mg tiifenil-foszfint és 70 mg 2,2’-dipiridil-diszulfidot. Az oldatot szobahőmérsékleten, nitrogénáramban 5 percen át keverjük, majd hozzáadunk 290 mg ezüst-kloridot és 154 mg 3.4- dihidro-2H-pirido [ 1,2-a] pirimidin-2-ont, és az elegyet 5 percen át keverjük. Az elegyhez 74 mg (4R)-4-benziI-oxi-karbonil-amino-3-izoxazolidinont és 50 mg (10) vegyületet adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 7 5 órán át keverjük, majd a 12(a) példában leírtak szerint feldolgozzuk. 69,6 mg cím szerinti (12) vegyületet kapunk. (c) 8 ml acetonitrilben feloldunk 74 mg (4R)-4-benzil-oxi-karbonil-amino-3-izoxazolidinont, 50 mg (10) vegyületet, 50 mg 3,4-dihidro-2H-pirido[l,2-a]pirimidin-2-int és 90 mg trifenil-foszfint. Az elegyet szobahőmérsékleten, n trogénatmoszférában keverjük. Az elegyhez 100 pl szén-tetrakloridot adunk és 6 órán át keverjük, majd a 12(a) példában leírtak szerint feldolgozzuk. 46 mg cím szerinti (12) vegyületet kapunk. (d) 10 ml diklór-metánban feloldunk 74 mg (4R) -4-benzil-oxi-karbonil-amino-3-izoxazolidinont, 50 mg (10) vegyületet és 52 mg 3.4- dihidro-2H-pirido [ 1,2-a] pirimídin-2-ont. 32 17 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
