197740. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált benzil-ftalazinon származékok, valamint az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
197740 pH=5,5 értékét, lehűtjük, szűrjük, majd a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot összekeverjük aceton és metanol elegyével, majd a képződő kristályos terméket leszivatjuk, acetonnal mossuk és szárítjuk. Kitermelés: 65,5 g (80%). 9. példa 4-(4-Klór-benzil)-2-(hexahidro-l-benzil-aze-pin-4-il)-l-2H-ftalazinon 27,5 g (0,1 mól) 2-(4-klór-fenacetil)-benzoesav 100 ml metanollal készített szuszpenzióját keverés közben 10,0 g (0,2 mól) hidrazin-hidráttal elegyítjük. Ezt követően a reakcióelegyet 4 órán át forraljuk, visszafolyató hűtő alkalmazásával. Lehűlés után a kivált szilárd anyagot leszivatjuk, egyenként 20 ml metanollal kétszer mossuk és vákuumban szárítjuk. A kapott kristályok olvadáspontja 220—222°C. Kitermelés: 25,1 g (az elméleti érték 93%a). Az így kapott 4-(4-klór-benzil)-l-2H-ftalazinon 5,4 g mennyiségét keverés közben 1,18 g (21 mmól) kálium-hidroxid 20 ml metanollal készített, 50—60°C-os oldatába adagoljuk. 10 perc múlva a reakcióelegyet vákuumban szárazra pároljuk és a színtelen kristályos maradékot 50 ml dimetil-acetamiddal felvesszük. Ezt követően keverés közben hozzácsepegtetjük 5,18 g (20 mmól) N-benzil-4-klór-hexahidroazepin [amit A. Ebnöther és E. Jucker szerint, Helv. Chim. Acta 47 (1964), 745—756.0. állítottunk elő] 10 ml dimetil-acetamiddal készített oldatát, majd a reakcióoldatot keverés közben, 8 órán 100— 110°C-ra melegítjük. Ezután az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A sötétbarna, olajos maradékot 75 ml dikiór-metánnal felvesszük és egyenként 50 ml vízzel kétszer extraháljuk. A szerves fázist nátrium-szulfáttal szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot kovasavgél-oszlopon kromatografáljuk (eluálószer : diklór-metán : metanol : ammónium-hidroxid 90 : 10 : 1). A kívánt frakciókat egyesítjük és vákuumban szárazra pároljuk. Izopropanolból végzett átkristályosítás után a vegyület színtelen. 139— 13 141°C-on olvadó kristályok alakjában kapjuk. Kitermelés: 3,9 g (az elméleti érték 42%-a). SZABADALMI IGÉNYPONTOK 5 1. Eljárás az (I) általános képletű szubsztituált benzil-ftalazinon-származékok — a képletben R jelentése benzilcsoport, fenil-etil-csoport, 10 metoxi-etil-csoport vagy allilcsoport — és ezek fiziológiailag elfogadható savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy a) a (II) képletű vegyületet egy (III) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, a 15 képletben R jelentése a fentiekben megadottakkal megegyező és X egy erős szervetlen vagy szerves savval észterezett hidroxilcsoportot jelent, vagy b) a (IV) képletű vegyületet vagy ennek 20 valamilyen reakcióképes származékát egy (V) általános képletű hidrazinnal reagáltatjuk, a képletben Z jelentése hidrogénatom vagy (VII) általános képletű csoport, amelyben R jelentése a fentiekben megadottakkal meg- 25 egyező és abban az esetben, ha Z jelentése hidrogénatom, úgy a kapott benzil-ftalazinon-származékot vagy ennek alkálifémsóját egy (VI) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, a képletben Y jelentése halogén- 3Q atom vagy szulfonsavészter-csoport és Q jelentése (VII) vagy (VIII) áltaLános képletű csoport, amely képletekben R jelentése a fentiekben megadottakkal megegyező, és kívánt esetben a kapott vegyülettel savaddí- 35 ciós sójává alakítjuk át. 2. Eljárás gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerint kapott (I) általános képletű vegyületet — a képletben R jelentése 40 az 1. igénypontban megadottakkal megegyező — vagy savaddíciós sóját szokásos gyógyszerészeti hordozóanyagokkal és/vagy hígítószerekkel, illetve egyéb segédanyagokkal gyógyszerészeti készítménnyé dolgozzuk fel, illetve terápiásán alkalmazható formává ala- 45 kítunk. 14 1 lap rajz 8
