197740. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált benzil-ftalazinon származékok, valamint az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
197740 kolloid alumínium-hidroxid, ízjavító anyagok, édesítőszerek, színezékek, antioxidánsok és komplexképzők (például etilén-diamino-tetraecetsav) és ezekhez hasonlók is adagolhatok. Adott esetben a hatóanyag-molekula stabilizálása érdekében fiziológiailag elviselhető savakkal vagy pufferekkel körülbelül 3—7 pH-tartomány állítható be. Általában lehetőleg semlegestől gyengén savas (5-ös pH-értékig terjedő) pH-értéket részesítünk előnyben. Antioxidánsokként például nátrium-metabiszulfit, aszkorbinsav, galluszsav, galluszsav-alkil-észter, butil-hidroxi-anizol, nordihidroguajaretsav, tokoferolok, valamint tokoferolok + szinergista hatású anyagok (olyan anyagok, amelyek a nehézfémeket komplexképzés révén megkötik, például a lecitin, aszkorbinsav, foszforsav) alkalmazhatók. A szinergetikus hatású anyagok hozzáadása jelentősen növeli a tokoferolok antioxidáns hatását. Konzerválószerekként például szorbinsav, p-hidroxi-benzoesav-észterek (például rövidszéniáncú alkilészterek), benzoesav, nátrium-benzoát, triklór-izobutil-alkohol, fenol, krezol, benzetonium-klorid és formalinszármazékok jönnek számításba. A találmány szerinti vegyületek gyógyszerészeti és galénuszi kezelése a szokásos sztandard módszerek szerint történik. Például, a hatóanyagot vagy hatóanyagokat, valamint a segéd-, illetve hordozóanyagokat keveréssel vagy homogenizálással (így pl. szokásos keverőberendezések segítségével) alaposan összekeverjük, ennek során általában 20 és 80°C közötti, előnyösen 20—50°C, különösen pedig szobahőmérsékleten dolgozunk. Egyebekben utalunk a Sucker, Fuchs, Speiser, Pharmazeutische Technologie című [Thieme-Verlag, Stuttgart, (1978)] alapvető műre. A hatóanyagokat, illetve a gyógyszereket a bőrön vagy nyálkahártyán, vagy a test belsejében alkalmazhatjuk, például orálisan, enterálisan, pulmonálisan, rektálisan, nazálisán, vaginálisan, ligváiisan, intravénásán, intraarteriálisan, intrakardiálisan, intramuszkulárisan, intraperitoneálisan, intrakután, szubkután,. A parenterális készítmények esetében különösen steril, illetve sterilezett termékekről van szó. Adott esetben más gyógyszer-hatóanyagok hozzáadása is lehetséges, illetve kedvező. 1. példa 4-(4-Klór-benzil-2-(hexahidro-l-benzil-aze-pin-4-il)-l-(2H)-ftalazinon [olyan (I) általános képletű vegyület, amelyben R jelentése benzilcsoport] 6g (0,013 mól) 4-(4-klór-benzil)-2-(hexahidro-azepin-4-il)-l-(2H)-ftalazinon x HBr 00 ml dioxánnal készített és 50°C-ra melegített keverékéhez keverés közben 3,2 g (0,031 mól = 4,4 ml) trietil-amint, majd ezt 9 6 követően 1,7 g (0,013 mól = 1,5 ml) benzil-kloridot csepegtetünk. A hozzáadás befejezése után a reakcióelegyet 5 órán át keverjük 90°C-on. Lehűlés után a kivált ammóniumsókat leszivatjuk. Ezt követően a reakcióoldatot vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot izopropanolból kétszer átkristályosítjuk. A kapott kristályok 140—141°C-on olvadnak. Kitermelés: 3,1 g (51%). A kiindulási anyagot például a következőképpen állíthatjuk elő: 60 g (0,157 mól) 4-(p-klór-benzil)-2-(hexahidro- l-metil-azepin-4-il) -1- (2H) -ftalazinont 95°C-ra való melegítés közben 600 ml vízmentes toluolban oldunk. Ezt követően keverés közben hozzácsepegtetjük 51,1 g 0,471 mól = 45 ml) klór-hangyasav-etil-észter 45 toluollal készített oldatát. Szobahőmérsékletre való lehűlés után a reakcióelegyből leszivatással eltávolítjuk az oldhatatlan részt, majd az oldatot rotációs bepárlón bepároljuk. Olajos termék marad vissza, ami kevés éterrel eldörzsölve, fehér kristályos terméket eredményez. Olvadáspont: 103—105°C. Kitermelés: 53,4 g (77%). Az így előállított 1 -etoxi-karbonil-származék [olyan (I) általános képletű vegyület, amelyben R = -COOC2H5] 53,4 g (0,12 mól) mennyiségű és 114 ml 40%-os, jégecetes hid - rogén-bromidból álló reakcióelegyet intenzív keverés közben 4 órán át 85—90°C-ra melegítjük; a melegítés növekedésével az etoxi-karbonil-vegyület oldatba megy. Lehűlés után az oldatot vákuumban bepároljuk. A kapott sűrűnfolyó, olajos maradékból, metanolból végzett átkristályosítással az olyan (I) általános képletnek megfelelő kiindulási anyagot kapjuk, amelyben R jelentése hidrogénatom, éspedig fehér, kristályos hidrobromidja alakjában. A kapott terméket leszivatjuk, metanollal többször mossuk és vákuumban szárítjuk. Olvadáspont: 138—140°C. Kitermelés: 51 g (95%). 2. példa 4-(4-Klór-benzil)-2-(hexahidro-l-fenetil-aze-pin-4-il)-l-(2H)-ftalazinon [olyan (I) általános képletű vegyület, amelyben R jelentése fenil-etil-csoport] 7 g (0,015 mól) 4-(4-klór-benzil)-2-(hexahipro-azepin-4-il)-1 (2H)-ftalazinon x HBr 60 ml dioxánnal készített és 50°C-ra melegített oldatához keverés közben 3,8 g (0,037 mól = 5,2 ml) trietil-amint, majd 2,9 g (0,015 mól) 2-bróm-etil-benzolt csepegtetünk és a reakcióelegyet 90°C-on 9 órán át keverjük. Kihűlés után a kivált sókat leszivatjuk és az oldatot rotációs bepárlón bepároljuk. A barna színű, olajos maradékot tiszta alakban való előállítás céljából kovasavgél-oszlopon (eluálószer: dietil-éter/metanol = 70:30) kromatografáljuk. A kívánt frakciókat egyesítjük és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot 5 ml izopropanol/hidrogén-kloriddal és 30 ml éterrel elegyítjük, ekkor a hidroklorid ragacsos massza alakjában ki-10 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
