197740. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált benzil-ftalazinon származékok, valamint az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
197740 vetkezők: allergiás asztma, allergiás orrnyálkahártya-gyulladás. A gyógyszerészeti készítmények általában 0,1 — 10, előnyösen 0,1—5 mg találmány szerinti aktív komponenst tartalmaznak. A beadás például tabletták, kapszulák, pirulák, drazsék, kúpok, kenőcsök, zselék, krémek, púderek, hintőporok, aeroszolok vagy folyékony készítmények formájában történhet. Folyékony alkalmazási formákként például a következők jönnek számításba: olajos vagy alkoholos, illetve vizes oldatok, valamint szuszpenziók és emulziók. Előnyös alkalmazási formát képeznek a tabletták, amelyek 0,5 és 5 mg közötti, vagy az oldatok, amelyek 0,1—3 százalék aktív anyagot tartalmaznak. A találmány szerinti aktív komponens egyesdózisa például a következő lehet: a) orális gyógyszerformánál 0,5—5 mg közötti, előnyösen 2 mg, b) parenterális gyógyszerformáknál (például intravénás, intramuszkuláris alkalmazásnál) 0,1 — 1 mg közötti, előnyösen 0,5 mg, c) inhalálás céljára szolgáló gyógyszerformáknál (oldatok vagy aeroszolok) 0,5 és 2 mg között, d) bőr és nyálkahártyák lokális alkalmazására szolgáló gyógyszerformáknál (például oldatok, folyadékok, emulziók, kenőcsök, stb. alakjában levőknél) 1 és 5 mg között, előnyösen 2 mg. (Az adagok mindig a szabad bázisra vonatkoznak) . Például, naponta 3-szor 0,5—5 mg hatékony anyagot tartalmazó 1—2 tabletta vagy például intravénás injekciónál naponta 1—2- -szer 0,5—5 mg aktív anyagot tartalmazó, 1—2 ml-es ampulla ajánlható. A maximális napi dózis orális beadásnál a 10 mg-ot ne haladja meg. Kutyák és macskák kezelésére az orális egyesdózis általában körülbelül 0,5 és 5,0 mg/ /testsúly kg közötti; a parenterális dózis körülbelül 0,3 és 3,0 mg/testsúly kg között van. Lovak és szarvasmarhák kezelésére az orális egyesdózis általában körülbelül 0,5 és 5,0 mg/kg közötti; a parenterális egyesdózis körülbelül 0,3 és 3,0 mg/téstsúly kg között van. A találmány szerinti vegyületek akut toxicitása egereken [LD50 mg/kg-ban kifejezve; Módszer Miller és Tainter szerint: Proc. Soc. Exper. Bioi. a. Med. 57 (1944) 261. oldal] például orális alkalmazásnál 200 mg/ /kg feletti. A találmány szerinti vegyületekből készített gyógyszerkészítmények emberek gyógyításánál, és az állatgyógyászatban alkalmazhatók; egyedül vagy más, íarmakológiailag aktív anyagokkal összekeverve. A találmány szerinti vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy 3 a) valamely (II) képletű vegyületet egy (III) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, a képletben R jelentése a fentiekben megadottakkal megegyező és X egy erős szervetlen vagy szerves savval észterezett hidroxilcsoportot jelent, vagy b) valamely (IV) képletű vegyületet vagy ennek valamilyen reakcióképes származékát egy (V) általános képletű hidrazinnal reagáltatjuk, a képletben Z jelentése hidrogénatom vagy (VII) általános képletű csoport, amelyben R jelentése a fentiekben megadottakkal megegyező és abban az esetben, ha Z jelentése hidrogénatom, úgy a kapott benzil-ftalazinon-származékot vagy ennek alkálifémsóját egy (VI) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, a képletben Y jelentése halogénatom vagy szulfonsav-észter-csoport és Q jelentése (VII) vagy (VIII) általános képletű csoport, amely képletekben R jelentése a fentiekben megadottakkal megegyező és adott ■esetben a kapott vegyületet savaddíciós sójává alakítjuk át. Megjegyzések az a) eljáráshoz: Az eljárás oldószer hozzáadása nélkül, vagy valamely megfelelő oldószerben vagy diszpergálószerben hajtható végre. Oldószer vagy diszpergálószerként például a következők jönnek számításba: aromás szénhidrogének, így például a benzol, mezitilén, toluol, xilol, piridin, rövidszénláncú alifás ketonok, így például az aceton, metil-etil-keton; halogénezett szénhidrogének, így például a kloroform, 1,2-diklór-etán, szén-tetraklorid, klór-benzol, metilén-klorid; éterek, így például a tetrahidrofurán, dioxán, diizopropil-éter; szulfoxidok, így például a dimetil-szu 1 foxid; tercier savamidok, így például a dimetil-formamid, dimetil-acetamid, hexametil-foszforsav-triamid, tetrametil-karbamid, N-metil-pirrolidon; rövidszénláncú alkoholok, így például a metanol, etanol, izopropanol, amil-alkohol, butanol, terc-butanol, valamint az említettek elegyei. A reakciót például 20°C-tól 200°C-ig terjedő hőmérsékleten hajtjuk végre, előnyösen 40—160°C-on vagy 50—120°C-on. Amennyiben valamilyen oldószert vagy diszpergálószert alkalmazunk, úgy gyakran ennek visszafolyatási hőmérsékletén dolgozunk. A reakció gyakran már szobahőmérsékleten is végbemegy, de előnyösebben 40 és 120°C közötti hőmérsékleten. A reakciót előnyösen valamely savmegkötőszer — így alkálifém-karbonátok, például kálium-karbonát, nátrium-karbonát, alkálifém-acetátok, alkálifém-hidroxidok vagy tercier bázisok (trietil-amin, piridin) — jelenlétében végezzük. A (III) általános képletben X jelentése észterezett hidroxilcsoport, reakcióképes észterről van szó. Reakcióképes észter például valamely erős szerves vagy szervetlen savval, így mindenekelőtt valamilyen hidrogén-halogeniddel, például hidrogén - kloriddal, 4 3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
