197739. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piperidin származékok és hatóanyagként ezen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
197739 99 g 2-(bróm-metiI)-6 fluor-naftalin 400 ml dimetil-formamiddal készült oldatát 1 óra alatt keverés közben 102,5 gN-j j [4-piperidil] -amino] -karbonil] -3-pirídin-karbonsavamid, 72 ml diizopropil-etil-amin és 1000 dimetil-formamid szuszpenziójához adagoljuk, a reakcióelegyet további egy órán át keverjük, majd vízzel hígítjuk, a kivált csapadékot szűrőre gyűjtjük, vízzel, majd éterrel mossuk, és szárítjuk. így 132 g (78,5%) hozammal kapjuk a cím szerinti bázist, amelyet 700 ml kloroformban oldva 40 g maleinsav 400 ml etanollal készült oldatához adunk. így csapadék formájában kapjuk a cím szerinti vegyület maleátját, op.: 206—207°C. A hozam 142 g (65,8%). Elemzés: C23H23FN402 C4H404 számított: C 62,1; H 5,2; N 10,7%. talált: C 61,7; H 5,2; N 10,6%. 2. példa N- [ [ (1- [ (6-Fluor-2-naftil) -metil] -4-piperidil] -amino] -karbonil] -4-piridin-karbonsavamid előállítása 1,3 g {5 mmól) 4-amino-l-](6-fluor-2-naftil)-metíí] -piperidin, 0,9 g (5 mmól) 4-piridoil-karbamid és 6 ml piridin elegyét keverés közben visszafolyató hűtő alatt 16 órán át forraljuk. Ezután az oldatot 8 ml vízzel hígítjuk, és a sötétbarna csapadékot kiszűrjük. így 1,5 g nyersterméket kapunk, amelyet 25 ml kloroformban oldunk, csontszénnel rázogatva derítjük, szűrjük, és bepároljuk. A maradékot 20 ml forró etanolban oldjuk, és 0,44 g borostyánkősavat adunk hozzá. Az így kapott tiszta oldat állás közben kristályosodik. A terméket szűrjük, etanollal mossuk, így a cím szerinti bázis borostyánkősavas sóját kapjuk, op.: 187—188°C. Hozam: 1,48 g. Elemzés: C23H23FN402-C4H604 számított: C 61,82; H 5,57; N 10,68% talált: C 61,89; H 5,66; N 10,51% 3. példa Az 1. példában előállított vegyület szabad bázisformájának az olvadáspontja 199— 200C'C; a citromsavas sója 141 — 142°C-on, a monohidrokloridja 3/4 H20 tartalommal 242—244°C-on olvad. 4. példa N- [ [ [ 1- [ (6-Fluor-2-naftil) -metil] -4-piperidil] -amino] -karbonil] -3-piridín -karbonsavamid előállítása 1,55 g (azaz 5% feleslegben vett) nikotinoil-izocianát 10 ml diklór-metánnal készült oldatát keverés közben, a környezeti nedvességtől védett körülmények között 2,6 g (10 mmól) 4-amino-l-[(6-fluor-2-naftil)-metil]-piperidin 50 ml diklór-metánnal készült oldatához csepegtetjük. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet egy órán át keverjük, majd bepároljuk. A maradékot 5 ml dimetil-formamidban oldjuk, és 0,8 g metánszuifonsav 5 ml izopropanollal készült oldatát adjuk hozzá. így csapadék formájá- 6 9 ban kapjuk a cím szerinti vegyület metán szulfonátját, op.: 227—228°C. Elemzés: C23H23FN402 • CH403S ■ 1 /4 H20 számított: C 56,85; H 5,47; N 11,05% talált C 56,68; H 5,40; N 11,37% 5. példa N- [ [ [ 1 -1 (6-Fluor-2-naítil) -metil] -4-piperidit] -amino] -karbonil] -3-piridin-karbonsavamid előállítása 3,1 g (22 mmól) nikotinsavklorid, 6,02 g (20 mmól) N- [ [ (6-fluor-2-naftil-metil] -4-piperidil]-karbamid, 2,5 ml száraz piridin és 30 ml 1,2-diklór-etán elegyét keverés közben visszafolyató hűtő alatt 16 órán át forraljuk, majd lehűtjük, vizes nátrium-karbonát oldattal mossuk, szárítjuk, és bepároljuk. A bepárlási maradékot etanolból átkristályosítjuk, majd maleinsav hozzáadásával alakítjuk a cím szerinti vegyület maleátjává, op.: 206— 207° C. 6. példa N- [ [ [1- [ (6-Fluor-2-naftil)-metil] -4-piperidil] -amino] -karbonil] -3-piridin-karbonsavamid előállítása 12 g (50 mmól) 2-(bróm-metil)-6-íluor-naftalint egyszerre hozzáadunk 12,1 g (50 mmól) N- [ ([4-piridil] -amino] -karbonil] - -3-piridin-karbonsavamid 50 ml dimetil-formamiddal készült oldatához, utána a reakcióelegyet két órán át keverjük, majd 100 ml vízzel hígítjuk, fgy 12 g (50%) hozammal csapadék formájában N- [ [ [1- [ (6-í!uor-2-naftil) -metil] -4-piridinium] -amino] -karbonil] -3- piridin-karbonsavamid-bromidot kapunk. Az így kapott terméket 100 ml izopropanolban szuszpendáljuk, hozzáadunk 6 g (180 mmól) nátrium-(tetrahidrido-borát]-ot és a reakcióelegyet keverés közben 16 órán át visszafolyatós hűtő alatt forraljuk, majd az oldószert lepároljuk, és a maradékot vízzel hígítjuk. A csapadékot szűrőre gyűjtjük, és etanolból átkristályosítjuk, A kapott termék olvadáspontja: 199—200°C. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás az (I) általános képletü piperdínszármazékok és sóik előállítására, ahol R1 jelentése 3-piridil vagy 4-piridil-csoport, azzal jellemezve, hogy a) egy (III) általános képletű vegyületet — — ahol W jelentése kilépőcsoport — egy (Illa) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol R1 jelentése a tárgyi körben megadott, vagy b) a (IV) képletű vegyületet egy (IVa) általános képletű vegyülettel, vagy egy (IVb) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, ahol R1 jelentése a tárgyi körben megadott, vagy c) az (V) képletű vegyületet valamilyen —COR1 általános képletű csoportot — — ahol R1 jelentése a tárgyi körben meg-10 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
