197739. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piperidin származékok és hatóanyagként ezen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
197739 10 mg/kg p-klór-amfetamint adagoltunk. Ezután az állatokat egyedi megfigyelő kamrákba helyezzük, és a p-klór-amfetamin adagolása után 30 perccel a p-klór-amfetaminnal előidézett 5-hidroxi-triptamin-tünetcsoport mértékét a következő pontozási rendszer alapján értékeltük: A hátsó végtag távoli-") 0, 1, 2 vagy 3 tása a középvonaltól; l a tünet súlyosfejrázás J ságától függően; az elülső talppal vég-1 0 (ha nincsen) zett táposómozgás; vagy 1 (ha van) remegés (tremor) Ennek alapján egy állat esetében a legnagyobb elérhető pontszám 10. A p-klór-amíetaminnal előidézett sztereotípia gátlását minden egyes dózisszint esetére a következőképpen számítottuk ki: ^ ^ X 100=%-os gátlás, ahol C jelenti a kontrollcsoport összes pontszámát a p-klór-amfetamin adagolása után 30 perccel; és T jelenti a kezelt csoport összes pontszámát a p-klór-amfetamin adagolása után 30 perccel. Minden egyes dózisra meghatároztuk a százalékban kifejezett hatást. A vizsgálatok során kapott eredmények — —amelyek öt különböző dózisszintre vonatkoztak — lehetővé tették az ED50 érték kiszámítását. (ED50 a hatóanyagnak az a mennyisége, amely a p-klór-amfetaminnal kiváltott sztereotípia 50%-os gátlásához szükséges.) A fentebb említett „A" és „B" vegyületek a p-klór-amíetaminnal előidézett sztereotípiát dózistól függően antagonizálták. A vizsgálatot elvégeztük az „A" vegyületnek mind a szabad bázisformájával, mind a hidrokloridjával. A „B” vegyületet borostyánkősavas sója alakjában vizsgáltuk. Az ED50 értékek a következők voltak: az „A” vegyület szabad bázisformája esetében 2,5 mg/kg, monohidrokloridja esetében 2,3 mg/kg (az aktív komponens; azaz a bázis mennyiségére korrigálva); a „B" vegyület esetében 3,8 mg/kg (az aktív komponens mennyiségére korrigálva). Az „A” vegyület 50 mg/kg mennyiségben 99%-ban gátolta 3 a tünetcsoportot. Ezek az értékek kifejezetten kisebbek, mint bármely olyan érték, amelyet a 2 073 176 számú nagy-britanniai szabadalmi leírásban ismertetett, rokon vegyü- 5 letek esetében észleltünk. Ugyanezzel a módszerrel vizsgálva a 2 073 176 számú, nagy-britanniai szabadalmi leírás legelőnyösebb vegyülete, az 1-benzoil-3- [ l-(2-naftil-metíI)-4-piperidíIj -karba- 10 mid (nemzetközi neve: panuramin) esetében az ED50 értéket 16,2 mg/kg-nak találtuk (a monohidrokloridot alkalmaztuk, az érték azonban a bázisra, mint aktív komponensre vonatkozik). A panuramin 50 mg/kg mennyiségben a tünetcsoportot 78%-ban gátolta. Megvizsgáltuk továbbá az „A" vegyület potencírozó hatását patkányokon az 5-hidroxi-L-triptofánnal kiváltott viselkedési tünetcsoportra. Az alábbi vizsgálati módszert al- 20 kalmaztuk (ez a 2 073 1/6 számú, nagy-britanniai szabadalmi leírásban ismertetett módszer korszerűsített változata). Az 5-hidroxi-triptofánnal kiváltott viselkedési tünetcsoport potencírozásának a 25 vizsgálata Csoportonként 10 hímnemű, 310—360 g testtömegű Sprague-Dawley patkányból álló csoportoknak orálisan vivőanyagot vagy hatóanyagokat, majd 90 perccel később szubku- 2Q tán úton 50 mg/kg 5-hidroxi-triptofánt adagoltunk, s utána az állatokat egyedi megfigyelő kamrákba helyeztük. Az 5-hidroxi-triptofán perifériás dekarboxileződését annak adagolása előtt 60 perccel intraperitoneálisan 3g adagolt 25 mg/kg carbidopa segítségével küszöböltük ki.) Megszámoltuk az állatok fejrázását az 5-hídroxi-triptofán adagolása utáni 30—45 perces periódusban, és az 5-hidroxi-triptamin-tünetcsoport mértékét közvetle- 4Q nül ezután a p-klór-amfetamin esetére leírt skála szerint pontoztuk. A tünetcsoportra gyakorolt potencírozás százalékos mértékét a következőképpen számítottuk ki: A hátsó végtag távolí-1 0, 1, 2 vagy 3 tása a középvonaltól; V a tünet súlyos- 45 fej rázás j ságától függően az elülső talppal vég--) 0 (ha nincsen) zett taposómozgás; l vagy 1 (ha van) remegés (tremor) J A potencírozó hatás százalékos értékét a következőképpen számítottuk ki: 4 kezelt állatok pontszáma - kortrol1 álla tok pontszáma lehetséges legnagyobb pontszám - kontrollok pontszáma E vizygálat során az „A" vegyületet citrátsója alakjában alkalmaztuk, és ED50 értékét 5,0 mg/kg-nak találtuk (a bázis mennyiségére korrigálva). Ez az érték kifejezetten kisebb, mint a pnauramin hídroklorid alkalmazása során megfigyelt érték, amelynek ED50 értéke ugyanezzel a módszerrel vizsgálva 27,4 mg/kgnak adódott (a bázis mennyiségére korrigálni! va)In vitro vizsgálatokkal kimutattuk, hogy az (I) általános képletű vegyületek kifejezett szelektivitással gátolják az 5-hídroxi-tríptofánnak patkányagy-szinaptoszómákba való felvételét a 3H-noradrenalin felvételéhez vi- Q5 szonyítva. E vizsgálati eljárás során a Wood 3
