197738. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kinolin-karbonsavamid származékok és hatóanyagként ezen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
197738 A találmány tárgya eljárás új heterociklusos vegyületek, közelebbről piperidinszármazékok, sóik, valamint e vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. A 2 073 176 számú nagybritanniai szabadalmi leírásban olyan piperidinszármazékokat ismertettünk, amelyek standard farmakológiái vizsgálatok alapján pszichotróp hatást mutatnak, s így feltételezhetően depreszszióelleni (antidepresszáns) hatóanyagokként alkalmazhatók. E vegyületek általában specifikusan gátolják az 5-hidroxi-triptamin újrafeÍvételét („re-uptake") mind in vitro, mind in vivo vizsgálat során, tehát bármilyen más terápiás területen is alkalmazhatók, ahol ez a különleges farmakológiai hatás kívánatos. A fenti szabadalmi bejelentésben közölt piperidinszármazékok a (II) általános képletben foglalhatók össze, ahol a szaggatott vonal adott esetben kémiai kötést jelent; Ar jelentése (a) általános képletű gyűrűs csoport, amelyben Q jelentése oxigén- vagy kénatom, vagy -CR7=CR8-, -N=CR? — vagy -N=N- csoport, ahol R7 és R8 jelentése hidrogén- vagy halogénatom, rövid szénláncú alkil-, rövid szénláncú alkenil-, rövid szénláncú alkoxi-, nitro-, amino-, rövid szénláncú halogén-alkil-, rövid szénláncú hidroxi-alkil-, rövid szénláncú amino - alkil -, szubsztituált amino-, (rövid szénláncú alkoxi)-karbonil-, ciano-, CONH2 vagy hidroxil csoport; R4, R5 és R6jelentése megegyezik R7 és R8 fentiekben meghatározott jelentésével; valamint ha R4 és R5 szomszédos csoportok, vagy ha R6 és R8 szomszédos csoportok, akkor ezek a szomszédos csoportok azokkal a szénatomokkal együttesen, amelyhez kapcsolódnak, egy kondenzált öt- vagy hattagú, karbociklusos vagy heterociklusos gyűrűt is alkothatnak, amely adott esetben egy vagy több, a fentiekben meghatározott szubsztituenst viselhet; R jelentése adott esetben szubsztituált, öt- vagy hat- vagy hét szénatomot tartalmazó arilcsoport vagy heteroarilcsoport vagy cikloalkilcsoport; R1, R2, R3 és R® jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport; n értéke 0 vagy 1; X jelentése =0 vagy =S; Y jelentése oxigénatom, vagy kémiai kötés; és Z jelentése -CO- vagy -CH2- csop jrt, azzal a megkötéssel, hogv 2 1 (i) ha Ar jelentése szubsztituálatlan fenilcsoport, és R9 jelentése hidrogénatom, akkor Y jelentése oxigénatom; és (ii) ha Z jelentése -CH2- csoport, és Ar jelentése adott esetben szubsztituált fenil- vagy piridilcsoport, akkor R1 hidrogénatomot jelent. A 2 073 176 számú nagybritanniai szabadalmi leírás a (II) általános képletű vegyületek savaddíciós és kvaterner ammóniumsóit is magába foglalja. „Rövid szénláncú" alkil-, illetve aikcxicsoportoknak nevezzük azokat a fenti csoportokat, amelyek 1—6 szénatomot tartalmaznak. A „szubsztituált aminocsoport" olyan fenti aminocsoportokat jelent, mint az alkil-amino-, dialkil-amino-, acil-amino-csoport, így rövid szénláncú alkil-karbonil-amino-, ureido- vagy szulfonil-amino-csoportokat; ide tartoznak például a rövid szénláncú alkil-szulfonamido- és a di(rövid szénláncú alkil)-szulfonil-amino-csoportok. A (II) általános képletű vegyületeket hatóanyagokként tartalmazó gyógyászati készítményeket ismertettünk a 2 108 489 számú nagybritanniai szabadalmi leírásban. A (II) általános képletű vegyületek pszichotróp hatását úgy igazoltuk, hogy kimutattuk gátló hatásukat a p-klór-amfetaminna! előidézett hiperaktivításra és/vagy gátló hatásukat az 5-hidroxi-triptamin agyszeletekbe történő újrafelvételére. A 2 073 176 számú nagybritanniai szabadalmi leírásban, R helyén heteroarilcsoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületeket, olyan vegyületekkel illusztráltuk, amelyekben R jelentése monociklusos heteroarilcsoport, mint például tienil-, furil- vagy piridilcsoport. A leírásban nem említettük, hogy R biciklusos heteroarilcsoportot jelenthetne. Meglepő módon azt találtuk, hogy egy szőkébb körű vegyületcsoport, amelyet a fentebb idézett szabadalmi bejelentésben nem ismertettünk, és tagjai olyan (II) általános képletű vegyületek, ahol Ar jelentése naftil- vagy kinolilesöpört, és R kinolilcsoportot jelent, rendkívül hatásosan gátolja a p-klór-amfetaminnal előidézett tünetcsoportot (hiperaktivitást). Mindezek alapján a találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű vegyületek és sóik előállítására — ahol az (I) általános képletben R jelentése hidrogén- vagy halogénatom; X jelentése =CH- vagy =N- csoport. Az (I) általános képletű vegyületekben R jelentése például hidrogén-, fluor- vagy klóratom lehet. Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek 6-fluor-2-naftil-metilvagy szubsztituálatlan 6-kinolil-metil-csoportot tartalmaznak. Előnyösek továbbá azok az (I) általános Képletű vegyületek, amelyekben a karbamid-egységhez 4- vagy 6-kinoloil-csoport kötő-2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
