197737. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,3-oxatián származékok és azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
197737-8-hidroxi-7- (hidroxi-metil)-8- (o-metoxi-fenil)-4-okténkarbonsav-metil-észtert („H" vegyület) kapunk. NMR-spektrum vonalai*: 1,8—2,7 (7H, m), 2,8 (2H, sz s), 3,6—3,8 (2H, m), 3,65 (3H, s), 3,85 (3H, s), 5,2—5,5 (3H, m), 6,8— 7,55 (4H, m) ppm. Tömegspektrum csúcsértéke: m/e = = 309 (M++H). (iv) 3,1 ml trietil-amin, 4,27 g p-toluoi-szulfonil-klorid, 6,27 g „H" vegyüiet és 60 ml diklór-metán elegyét — amit argon atmoszférában 0—5°C-on mértünk össze — 52 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd bepároljuk. A maradékot gyorskromatografálással tisztítjuk, eluálószerként kezdetben 30:70, majd 50:50 térfogatarányú etil-acetát : hexán elegyet használunk. 7,03 g viszkózus, olajos 4 (Z) -eritro-8-hidroxi-8- (o-metoxi-fenil) -7- (p-toluol-szuIfonil-oxi-metil)-4-okténkarbonsav-metil-észtert („I“ vegyüiet) kapunk. NMR-spektrum vonalai*: 2,05—2,6 (10H, m), 3,65 (3H, s), 3,75 (3H, s), 3,7—4,15 (2H, m), 4,85—4,95 (1H, m), 5,1—5,4 (2H, m), 6,7—7,8 (8H, m) ppm. (v) Az 1. példa (iv) pontjában leírt módon az „1” vegyüietet dimetil-szulfoxidos oldatban, argon atmoszférában, 60°C-on kálium-tio-acetáttal reagáltatjuk. Viszkózus, olajos termékként 4 (Z)-eritro-7-(acetil-tio-metil)-8-hidroxi-8- (o-metoxi-fenil)-4-okténkarbonsav-metil-észtert („F" vegyüiet) kapunk 91%-os hozammal. NMR-spektrum vonalai*: 1,9—2,6 (10H, m), 2,7—3,2 (3H, m), 3,7 (3H, s), 3,8 (3H, s), 4,9—5,0 (1H, m), 5,3—5,5 (2H, m), 6,8—7,5 (4H, m) ppm. 3 3. példa 139 mg nátrium-hidrid (50 tömeg%os olajos diszperzió) 5 ml DMPU-val készített szuszpenziójához keverés közben, argon atmoszférában 215 p.1 etán-tiolt adunk. 30 perc elteltével az elegyhez 154 mg N-(metán-szulfonil) -5 (Z) -7- (6- (o-metoxi-fenil) -2,2-dimetil-l,3-oxatian-cisz-5-il)-heptén-amid 3 ml DMPU-val készített oldatát adjuk, és az elegyet 2,5 órán át 140°C-on tartjuk. Az elegyet lehűtjük, 10 ml vizet adunk hozzá, majd 10 ml metilén-kloriddal mossuk. A vizes fázist ecetsavval megsavanyítjuk, és háromszor 30 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot gyorskromatografálással . tisztítjuk, eluálószerként 20:80:2 térfogatarányú etil-acetát : toluol : : ecetsav elegyet használunk. 49 mg viszkózus, olajos N-(metán-szulfonil)-5(Z)-7-(6-(o - -hidroxi-fenil) -2,2-dimetil-1,3-oxatian-cisz-5- -il)-heptén-amidot kapunk. NMR-spektrum vonalai*: 1,65 (3H, s), 1,8 (3H, s), 1,55—1,9 (4H, m), 1,95—2,1 (2H, m), 2,15—2,35 (3H, m), 2,65—2,8 (1H, dd), 2,8—3,0 (1H, m), 3,3 (3H, s), 3,35— 3,45 (1H, m), 5,1—5,4 (3H, m), 6,8—6,95 (3H, m), 7,15—7,25 (1H, m) ppm. 11 Tömegspektrum csúcsértéke: m/e = = 369 (M+-(CH3)2CO). A kiindulási anyagot a következőképpen .állítjuk elő: (i) 220 mg 5 (Z) -7- (6- (o-metoxi-fenil) -2,2- -dimetil-1,3-oxatian-cisz-5-i I) -hepténkarbonsav-metil-észter 9 ml metanollal készített oldatához 7,5 ml 0,5 mólos vizes lítium-hidroxid oldatot adunk, és az elegyet argón atmoszférában 16 órán át keverjük. Az elegyhez 15 ml telített vizes nátrium-klorid oldatot adunk, majd ecetsavval megsavanyítjuk, és háromszor 50 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, bepároljuk, és a maradékot gyorskromatografálással tisztítjuk. Eluálószerként 30:70:1 térfogatarányú etil-acetát : hexán : ecetsav elegyet használunk. 175 mg viszkózus, olajos 5 (Z) -7- (6- (o-metoxi-fenil )-2,2-dimetil-1,3-oxatian-cisz-5-il) - -hepténkarbonsavat („J" vegyüiet) kapunk. NMR-spektrum vonalai: 1,5—1,65 (6H, m), 1,75 (3H, s), 1,9—2,1 (3H, m), 2,2—2,3 (2H, m), 2,65—2,8 (2H, m), 3,35—3,45 (1H, m), 3,85 (3H, s), 5,05—5,35 (3H, m), 6,8—7,45 (4H, m), 9,1—9,5 (1H, sz s) ppm. (ii) 168 mg „J” vegyüiet, 56 mg 4-(dimetil amino)-piridin és 44 mg metán-szulfonamid 10 ml metilén-kloriddal készített oldatához 95 mg N,N-diciklohexil-karbodiimid 5 ml metilén-kloriddal készített oldatát adjuk. Az elegyet 18 órán át keverjük, majd a kivált N,N’-diciklohexil-karbamidot kiszűrjük és metilén-kloriddal mossuk. A szűrletet és a mosófolyadékot bepároljuk, és a maradékot gyorskromatografálással tisztítjuk. Eluálószerként 50:50:1 térfogatarányú etil-acetát : hexán : : ecetsav elegyet használunk. 172 mg viszkózus, olajos N- (metán-szulfonil) -5- (Z)-7- (6- - (c-metoxi-fenil) -2,2-dimetil-1,3-oxatian-cisz-5-1)-heptén-amidot kapunk. NMR-spektrum vonalai: 1,45—1,7 (3H, m) 1,65 (3H, s), 1,75 (3H, s), 1,9—2,1 (3H, m), 2,2-2,25 (2H, m), 2,65—2,85 (2H, m), 3,3 (3H, s), 3,4—3,5 (1H, m), 3,8 (3H, s), 5,1 — 5,35 (3H, m), 6,85—7,56 (4H, m) ppm. 4. példa önmagukban ismert gyógyszertechnológiai műveletekkel állítjuk elő a következő összetételű gyógyászati készítményeket, amelyek hatóanyagként (I) általános képletü vegyületeket — például a példákban leírt származékokat — tartalmaznak: (a) Tabletták. Egy tabletta összetétele: Hatóanyag 5,0 mg Laktóz (Ph. Eur. minőségű) 89,25 —”— Kroszkarmellóz-nátrium 4,0 —”— 5 tömeg/térfogat%-os kukoricakeményítő-pép 0,75 —”— Magnézium-sztearát 1,0—”— (b) Tabletták: Egy tabletta összetétele: Hatóanyag 50,0 mg Laktóz (Ph. Eur. minőségű) 223,75 —" — 12 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
