197737. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,3-oxatián származékok és azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

197737

— a reakciók menetét vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálattal követtük, amihez 0,25 mm vastag Merck Kieselgel 60F 254 típusú lemezeket használtunk; a gyorskromatografáláshoz adszorbensként Merck Kieselgel 9385 típusú szilikagélt használtunk (mindkettőt az E. Merck cég (Darmstadt, Német Szövetségi Köztársaság) gyártja);

— a hozamok csak tájékoztató jellegűek, és nem jelentik az elérhető maximumot;

— az NMR-spektrumokat 200 MHz vagy — a csillaggal megjelölt esetekben — 90 MHz frekvencián, deutero-kloroformban vettük fel, és a kémiai eltolódás-értékeket

(6) tetrametil-szilán belső standardra vonatkoztatva ppm egységekben adtuk meg (a spektrumokkal kapcsolatban használt „sz" rövidítés szélest jelent);

— a végtermékeket racém elegyekként különítettük el, és NMR spektrum, mikroelemzés tömegspektrum és/vagy más ismert módszer felhasználásával azonosítottuk.

1. példa

555 mg nátrium-hidrid (50 tömeg%-os olajos diszperzió) 10 ml vízmentes 1,3-dimetil-3,4,5,6 - tetrahidro - 2(1H) - pirimidonnal (DMPU) készített szuszpenziójához keverés közben, argon atmoszférában 0,85 ml etán-tiolt adunk. Az elegyhez 547 mg 5(Z)-7-(2,2- -dimetil-6 - (o-metoxi-fenil) -1,3-oxat ián-cisz-5-ii)-hepténkarbonsav-metil-észter 6 ml DMPU-val készített oldatát adjuk, és az elegyet 2 órán át 130—140°C-on tartjuk. A reakcióelegyet lehűtjük, 20 ml vizet adunk hozzá, és 20 ml diklór-metánnal mossuk. A vizes fázist ecetsavval pH=4 értékre savanyítjuk, és háromszor 50 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot gyorskromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 50:50:1 térfogatarányú etil-acetát : hexán : ecetsav elegyet használunk. 505 mg olajos 5 (Z)-7-(6-(o-hidroxi-fenil) -2,2-dimetil-1,3-oxatian-cisz-5-il) - -hepténkarbonsavat kapunk.

NMR-spektrum vonalai: 1,5—1,85 (10H, m), 2,0—2,05 (2H, m), 2,25—2,3 (2H, m),

2,7—2,75 (1H, m), 2,9—3,0 (1H, m), 3,35—

3.4 (1H, m), 5,15—5,4 (3H, m), 6,8—7,25 (4H, m), 7,4—8,4 (1H, sz) ppm.

Tömegspektrum csúcsértéke: m/e =

= 351 (M++H).

A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:

(i) 10,0 g 5 (Z) -7- (2,2-dimetil-4- (o-metoxi-fenil) - 1,3-dioxán-cisz-5-il) -hept énkarbonsav, 33 ml víz, 0,5 ml 2N vizes sósavoldat és 267 ml tetrahidrofurán elegyét 2 órán át 60—70°C-on keverjük. Az oldószert lepároljuk. A maradékot 350 ml éterrel hígítjuk, ezt az elegyet négyszer 75 ml vízzel, és kétszer 75 ml telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A kapott olajat gyorskromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 60:40:2

7

térfogatarányú toluol : etil-acetát : ecetsav elegyet használunk. A kapott színtelen, olajos anyag lassan kristályosodik. 8,4 g 5(Z)-eritro-9-hidroxi-8- (hidroxi-metil) -9- (o-metoxi-fenil)-5-nonénkarbonsavat („A“ vegyület) kapunk, op.: 79—80°C.

NMR-spektrum vonalai (400 MHz): 1,66 (2H, m), 1,90 (1H, m), 2,08 (3H, m), 2,32 (3H, m). 3,69 (2H, m), 3,82 (3H,‘ s), 5,22 (1H, d, J=4 Hz), 5,37 (2H, m), 6,88 (1H, d, J=8 Hz), 6,98 (1H, t, J=7 Hz), 7,25 (1H, m), 7,43 (III, dd, J=7 és 2 Hz) ppm.

(ii) 7,70 g „A" vegvület 10 ml etil-acetátta! és 25 ml éterrel készített oldatához 4°C-on, állandó sárga szín megjelenéséig jéghideg éteres diazo-metán oldatot adunk. Az oldathoz 0,2 ml eceísavat adunk, és az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. Az olajos maradékot gyorskromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 45:55 térfogatarányú etil acetát : hexán elegyet használunk. 7,83 g színtelen, olajos 5(Z) -eritro-9-hidroxi-8- (hidroxi-metil )-9- (o-metoxi-fenil)-5-nonénkarbonsav-metil-észtert („B” vegyület) kapunk.

NA4R-spektrum vonalai (400 MHz): 1,74 (2H, m), 1,89 (1H, m), 2,05 (3H, m), 2,30 (3H. m), 2,47 (1H, sz s), 3,13 (1H, d, J=4 Hz),

3,66 (3H, s), 3,68 (2H, m), 3,84 (3H, s), 5,2i (IH, t, J=4 Hz), 5,37 (2H, m), 6,88 (1H, d, J=7 Hz), 6,99 (1H, t, J=7 Hz), 7,2 (1H, m, 7,43 (1H, dd, J=7 és 2 Hz) ppm.

(fii) 7,68 g „B” vegyület és 3,84 ml trietil-amin 50 ml diklór-metánnal készített, 4°C.-os oldatához keverés közben, 30 perc alatt 5,27 g p-toluol-szulfonil-kiorid 25 ml diklór-metánnal készített oldatát adjuk. Az elegyet további 1 órán át 4°C-on, majd 64 órán át szobahőmérsékleten keverjük, ezután 20C ml éterre! hígítjuk. A kapott elegyet kétszer 40 ml vízzel, 40 ml 0,1 N vizes sósavoldattal, 40 mi telített vizes nátrium-klorid oldattal 40 ml 2 tömeg/térfogat%-os nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, kétszer 40 ml vízzel, végül 40 ml telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. Az olajos maradékot gyorskromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 25, 35, végül 50 térfogat% etil-acetátot tartalmazó hexánt használunk.

8,56 g színtelen, olajos 5 (Z)-eritro-9-hidroxi-9 - (o-metoxi-fenil) -8- (p-toluol-szülfőni!-o.xi-metil) -5-nonénkarbonsav-metil-észtert („C" vegyület) kapunk.

NMR-spektrum vonalai*: 1,97 (9H, m),

2,4 4 (3H, s), 3,60 (3H, s), 3,75 (3H, s), 3,95 (2H, m), 4,88 (1H, m), 5,23 (2H, m), 6,80 (2H, m), 7,18 (2H, m), 7,24 (2H, d, J=8 Hz),

7,65 (2H, d, J=8 Hz) ppm.

(iv) 3,02 g „C" vegyület 40 ml vízmentes dimetil-szulfoxiddal készített oldatához 6,85 g kálium-tio-acetátot adunk. Az elegyet argon atmoszférában 1,5 órán át 60°C-on tartjuk, majd 100 ml telített vizes nátrium-klorid oldatot adunk hozzá, és az elegyet háromszor 150 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az extráktunokat egyesítjük, magnézium-szulfát fölött

8

5

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65