197737. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,3-oxatián származékok és azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
197737 A találmány tárgya eljárás új 1,3-oxatián-származékok, pontosabban új (I) általános képletü (6-/o-hidroxi-fenil/-1,3-oxatian-5-il) - -alkénkarbonsavak és rokonszerkezetű vegyületek előállítására. A találmány szerint előállítható új vegyületek a thromboxán A2 (a továbbiakban: TXA2) egy vagy több biológiai hatását gátolják, ennek megfelelően a gyógyászatban használhatók fel. A találmány tárgya továbbá eljárás az új vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. Ismert, hogy a TXA2 nagymértékben fokozza a vérlemezkék aggregációját, ugyanakkor erős érösszehúzó hatással is rendelkezik. A TXA2 a hörgők és a légcső sima izomzatúra is erős összehúzó hatást fejt ki. Ennek megfelelően a TXA2 igen sokféle kórképben, például iszkémiás szívbetegségekben (így szívizom-infarktusban, anginában, agyér-bétegségekben, köztük az átmeneti agyi iszkémiában, migrénben és gutaütésben), perifériás érrendszeri megbetegedésekben (így érelmeszesedésben, mikroangiopathiában, magas vérnyomásban és a lipoid -háztartás zavaraira visszavezethető vérrögképződésben), továbbá légzőszervi megbetegedésekben (így tüdőembóliában, hörgőasztmában, hörgőgörcsben, tüdőgyulladásban, nehéz légzésben és emphysemában) játszik szerepet. A TXA2 biológiai hatását antagonizáló vegyületek a felsorolt betegségek vagy rendellenes állapotok megelőzésére és kezelésére használhatók fel, továbbá minden olyan farmakológiái vagy gyógyászati területen alkalmazhatók, ahol szükség van a TXA2 biológiai hatásainak visszaszorítására. A 94 239 sz. közzétett európai szabadalmi bejelentésből ismert, hogy egyes 4-fenil-1,3- -dioxan-5-iI-alkénkarbonsavak TXA2-antagonista hatással rendelkeznek. A találmány szerint az (I) általános képletű (5,6-cisz)-1,3-oxatián-származékokat állítjuk elő — a képletben R1 és R2 jelentése azonos, és 1—3 szénatomos alkilcsoportot jelentenek, n értéke 1 vagy 2, m értéke 2, 3 vagy 4, Y viniléncsoportot jelent, és Z karboxilcsoportot vagy -C0NHS02R3 általános képletü csoportot képvisel, amelyben R3 jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport. Az (I) általános képletü vegyületek legalább két aszimmetriacentrumot tartalmaznak (az oxatián-gyürű 6-os és 5-ös helyzetében lévő szénatomok aszimmetrikusan szubsztituáltak), ennek megfelelően optikailag aktív izomerek és izomer-elegyek (köztük racém elegyek) formájában létezhetnek. Az (I) általános képletü vegyületek továbbá az Y helyén álló viniléncsoporthoz kapcsolódó szubsztituensek térbeli helyzetétől függően E- és Z-izomerek formájában képződhetnek. Oltalmi igényünk az (1) általános l.epletű vegyületek összes olyan izomerjének és 2 1 izomer-elegyének előállítására kiterjed, amelyek TXA2-antagonista hatással rendelkeznek. Az egyedi optikailag aktív izomereket ismert módszerekkel (például optikailag aktív kiindulási anyagok felhasználásával vagy a racemátok rezolválásával) állíthatjuk elő; a sztereoizomereket szintén ismert módszerekkel (például kromatografálással) különíthetjük el. Az egyedi izomerek TXA2-antagonista hatását a későbbiekben közlendő ismert farmakológiai módszerekkel vizsgálhatjuk. A megadott képletekben egy-egy speciális konfigurációt tüntettünk fel, megjegyezzük azonban, hogy a képleteken bemutatott konfigurációk nem szükségszerűen azonosak a vegyületek abszolút konfigurációjával. Az (I) általános képletü vegyületekben R' és R2 1—3 szénatomos alkilcsoportként például metil-, etil-, n-propil- vagy izopropilcsoportot jelenthet. R3 1—4 szénatomos alkilcsoportként például metil-, etil-, izopropil-, n-propil- vagy butilcsoportot képviselhet. Az (I) általános képletü vegyületekben m értéke előnyösen 2 vagy 3, míg n értéke előnyösen 1 lehet. Y előnyösen cisz-vinilén-csoport lehet. Az (I) általános képletü vegyületek egyes képviselőit a példákban soroljuk fel. Ezek közül kiemelkedően előnyös az 1. példa szerint előállított karbonsav. Az (1) általános képletü vegyületeket a találmány szerint úgy állíthatjuk elő, hogy a (Ií) általános képletü vegyületek — a képletben R1, R2, Y, n és m jelentése a fenti, R4 1—4 szénatomos alkilcsoportot jelent, és Z’ -C0NHS02R3 vagy -COOR5 általános képletü csoportot képvisel, amelyekben R3 jelentése a fenti és R5 1—4 szénatomos alkilcsoportot jelent — R4 csoportját és az adott esetben jelenlévő R5 csoportot lehasítjuk. Az R4 védőcsoport iehasításának körülményei a védőcsoport jellegétől függően változnak. így például a metil- vagy etilcsoport lehasítása során a kiindulási anyagot megfelelő oldószerben, például N,N-dimetil-formamidban vagy N,N-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(IH)-pirimidionban, 50—160°C-on nátrium-tic-etoxiddal kezeljük. Más módszer szerint a metil- vagy etilcsoportot úgy távolítjuk el, hogy a kiindulási anyagot megfelelő oldószerben, így tetrahidrofuránban vagy metil-terc-but-il-éterben, 0—60°C-on lítium-difenil-foszfiddal reagáltatjuk. A Z’ helyén (1—4 szénatomos alkoxi)-karboril-csoportot tartalmazó (II) általános képletül vegyületek — ahol az alkoxi-karbonil-csoport például metoxi-karbonil- vagy etoxi-karbonil-csoport lehet — alkoxicsoportját hidrolízissel hasíthatjuk le. A hidrolízist rendszerint bázikus katalizátor, például alkálifém-hidroxid (így lítium-, nátrium- vagy kálium-hidroxid) jelenlétében, megfelelő vizes oldószerben, így vizes 1—4 szénatomos alkanolban (például vizes meta-2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
