197736. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-hidroxi-PGF 1-alfa - 1,5-lakton származékok előállítására
197736 A találmány tárgyát az (I) általános képletíí, mind gyógyászatilag, mind pedig szintetikus intermedierként hasznosítható új 5- -hidroxi-PGF,a//a-l,5-lakton származékok előállítására szolgáló eljárás képezi. (I) általános képletű 5-hidroxi-PGFia^0- -1,5 lakton származékok általános képletében használt jelölések a következők: R1 jellentése hidrogénatom, R2-CO-csoport — ahol R2 jelentése 1—4 szénatomos alkil-csoport, trí (1—4 szénatomos alkil)-szilil-cssoport; A jelentése hidrogénatom, B jelentése jódatom, brómatom, fenil-szelenil-csoport, C jelentése hidrogénatom vagy A és B jelentése együttesen kémiai kötés vagy B és C jelentése együttesen kémiai kötés, D jelentése hidrogénatom, alfa térállású hidroxicsoport, 2—5 szénatomos alkanoil-oxi-csoport, 1—4 szénatomos trialkil-szilil-oxi-csoport, E jelentése hidrogénatom béta térállású -CH2-0-R4-csoport vagy transz -CH=CH-CH(OR4) -R5 csoport — ahol R4 jelentése hidrogénatom, 2—5 szénatomos alkanoil-csoport vagy tri (1 —4 szénatomos alkil) -sziül-csoport, R5 jelentése n-pentil-csoport. A találmány tárgyát képező eljárás szerint egy (II) általános képletü vegyiiletet, ahol a szubsztituensek jelentése a fent megadott, egy G-X általános képletű vegvülettel reagáltaiunk. A G-X általános képletben vagy a) G jelentése halogénatom, savamid vagy savamid-csoport, és X jelentése jód- vagy brómatom, vagy b) G jelentése fenil-szelenil-csoport és X jelentése halogénatom. A kapott (I) általános képletü vegyületeket kívánt esetben más (1) általános képletü vegyületekké alakítjuk. Az (í) általános képletben megadott térállások az egyes szubsztituensek relatív sztereokémiáját jelölik. Az eljárásban ismertetett anyagok előállíthatok optikailag aktív vagy racém formában. Az elmúlt években számos közlemény jelent meg a biológiailag rendkívül hatékony prosztaciklin és analogonjainak szintézisére (R.F. Newton és munkatársai: Synthesis 1984, 449, és a benne idézett irodalmak). A prosztaciklin legegyszerűbb szintéziseinek kulcslépése a 11 általános képletű — ahol szubsztituensek jelentése a fenti — PGF2a;/a és analogonjainak elektrofil halogénezőszerrel (bróm, jód, N-bróm-szukcinimid, N,N-dibróm-dimetil-hidantoin) történő cikiizáItatása. Ennek a reakciónak a termékei a (III) általános képletű vegyületek, ahol Z = brómatom, jódatom, a többi szubsztituens jelentése megegyezik az előzőekben megadottakkal. Ezt a ciklizációt leírták (II) általános képletű 9 1 PGI:2a/fa és analogonjai metilészterének ciklizációjára is, amikor is értelemszerűen (III) általános képletű PGI, analogonok metilésztere képződik. A halogénezőszerekkel teljesen analóg módon egyéb elektrofil reagensekkel is elvégezhető a ciklizálás. Az irodalomban R-Hg- és R-Se-csoportok bevitelére alkalmas reagenseket említenek meg (R.A. Johnson és munkatársai, J. Am. Chém. Soc., 1978, 100, 7690 és az abban idézett irodalmak). A halogénezéssel analóg reakcióban III általános képletű vegyületek, ahol X=R-Se-csoport, R-Hg-csoport a többi szubsztituens jelentése megegyezik az előzőekben megadottakkal, illetve ezek észterei képződnek. Meglepő módon azt találtuk, hogy (II) általános képletű vegyületeket, ahol a szubsztitue lsek jelentése megegyezik az előzőekben megadottakkal, bázikus közegben elektrofil reagenssel reagáltatva (I) általános képletű termékeket kapunk, ahol B jelentése jódatom, brómatom, vagy fenil-szelenil-csoport. A reakció ilyen irányú szelektivitását úgy érhetjük el, ha a -prosztaglandin számozás szerinti — C] szénatom reaktivitását növeljük a C9 hidroxil csoport reaktivitásának rovására. A karboxi! csoport nagyobb relatív reaktivitását kétféle módszerrel érhetjük el: Vagy a C9 hidroxil csoport reaktivitását csökkentjük különböző védőcsoportok alkalmazásával, — (II) általános képlet — ahol R4 jelentése hidrogénatom, a többi szubsztituens jelentése megegyezik az előzőekben megadottakkal —, vagy szabad C9 hidroxil csoport esetében (II) általános képlet, ahol R4=hidrogénatom, a többi szubsztituens jelentése megegyezik az előzőekben megadottakkal), a karboxil csoport reaktivitását bázis segítségével szelektíven fokozzuk. Az előzőekben leírt elvek alapján előállított (I) általános szerkezetű vegyületeket — ahol A és C jelentése hidrogénatom, a többi sz ubsztituens jelentése megegyezik az előzőekben megadottakkal — ismert reakciók segítségével további (I) általános képletü anyaggá lehet alakítani, ahol a szubsztituensek jelentése megegyezik az előzőekben leírtakkal. A fentieknek megfelelően a találmányunkban leírt eljárás szerint úgy járunk el, hogy egy (II) általános képletű PGF2a/fa analogont, ahol R'=hidrogénatom, a "többi szubsztituens jelentése megegyezik az előzőekben megadottakkal, egy G-X általános képletű vegyülettel reagáltatunk. a) A (II) általános képletű vegyületet előnyösen 1.02—10 ekvivalens, még előnyösebben 1,05—1,1 ekvivalens G-X általános képletű elektrofil halogénezőszerrel, ahol X jelentése brómatom, jódatom, G jelentése halogénatom, előnyösen brómatom, jódatom, klóralom, savimid gyök, savamid gyök — reagáltetjuk. Ezek előnyös képviselői az N-bróm-szukcinimid, N-jód-szukcinimid, N-jód-acetamid, N,N-dibróm-dimetil-hidantoin, elemi b'óm, elemi jód. 2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
