197732. lajstromszámú szabadalom • Eljárás naftotiazepinon származékok és az azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
197732 A B-reakciósémával kapcsolatban megjegyezzük, hogy az „eritro“ és „treo“ kifejezés a (X) és (XI) általános képletü vegyületekben a 2- és 3-helyzetben levő hidroxilcsoport és R, szubsztituens relatív konfigurációját jelenti. Közelebbről: az „eritro“ kifejezés azokat a vegyületeket jelöli, amelyekben a hidroxilcsoport és az R, szubsztituens a Fischer-féle ábrázolásos képlet alapján a 2- és 3- -helyzetet összekötő kötés azonos oldalán helyezkedik el. A „treo“ kifejezés olyan vegyületeket jelent, amelyekben a hidroxilcsoport és az R, szubsztituens a Fischer-féle ábrázolásos képlet alapján a 2- és 3-helyzeteket összekötő kötés ellentétes oldalain található. A (XI) képletü eritro-vegyületet a Fischer-féle ábrázolással a (XII) képlettel jelöljük. A (XI) képletü treo-vegyület képletét a Fischer-féle ábrázolás szerint a (XIII) képlettel jelöljük. Az alábbi reakcióismertetés értelmében a (X) és (XI) képletü eritro-vegyületet racemát alakjában kapjuk és racemát alakjában alakítjuk tovább. A (X) és (XI) képletü treo-vegyületeket ugyancsak racemát alakjában kapjuk és racemát alakjában alakítjuk tovább. A B-reakcióséma szerint a (VIII) képletü 2-amino-naftalin-I-tiolt valamely (IX) általános képletü vegyülettel reagáltatjuk — a képletben R,, R2 és x jelentése a fent megadott — és ily módon (X) általános képletü vegyületet kapunk A reakciót oldószer nélkül vagy aromás oldószer (pl. benzol, toluol, xilol, etil-benzol vagy acetonitril) jelenlétében, katalitikus mennyiségű kálium-karbonát mint bázis jelenlétében, kb. 80—140°C-os hőmérsékleten, kb. 1—20 órán át, argon- vagy előnyösen nitrogén-atmoszférában hajthatjuk végre. A tényező, azonban előnyösen 1:1 mólarányban alkalmazhatók. Ha a reakciót nempoláros szerves oldószerben (előnyösen toluolban) végezzük el, a (X) általános képletü eritro- és treo-vegyületek keveréke keletkezik. A keveréket oly módon választhatjuk szét, hogy vízmentes szervetlen savval (pl. vízmentes klór-hidrogénnel) kezeljük, poláros szerves oldószerben )pl. etil-acetátban) és ily módon az eritro-vegyület hidrokloridját kapjuk. Az eritro-vegyület hidroklorid-sóját bázissal (pl. kálium-hidroxiddal vagy — előnyösen — nátrium-hidroxiddal) kezelve'az eritro-vegyületet nyerjük. Amennyiben a reakciót acetonitrilben, katalitikus mennyiségű kálium-karbonát mint bázis jelenlétében hajtjuk végre, a (X) általános képletü treo-vegyületet kapjuk. A (X) általános képletü treo-vegyületet a reakcióelegyből kromatografálással, majd átkristályosítással izolálhatjuk. A (X) általános képletü vegyületet — mint már említettük — a reakciókörülményektől függően az eritro- és treo-vegyületek keveréke vagy a treo-vegyület alakjában kap7 juk A következő lépésben a (X) általános képletü eritro-vegyületet alkalmazzuk. A (X) általános képletü eritro-vegyületet szokásos módszerekkel hidrolizálhatjuk a (XI) általános képletü eritro-vegyületté. A hidrolízist pl. szervetlen savval (pl. sósavval vagy kénsavval) vagy alkáliával )pl. kálium-hidroxiddal vagy — előnyösen — nátrium-hidroxiddal) történő kezeléssel végezhetjük el. A reakciót poláros szerves oldószerben (pl. valamely alkanolban, mint pl. propanolban vagy — előnyösen — etanolban) hajtjuk végre. A terméket szokásos módszerekkel (pl. kristályosítással) izolálhatjuk. A (XI) általános képletü eritro-vegyületet olyan módon ciklizálhatjuk (IF) általános képletű eritro-vegyületté — ahol R, a fenti jelentésű —, hogy katalitikus mennyiségű sav (pl. p-toluol-szulfonsav) jelenlétében, aromás oldószerben (pl. benzolban, xilolban vagy — előnyösen — toluolban (kb. 12—72 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A (IF) általános képletü vegyület szokásos módszerekkel (pl. átkristályosítás) választhatjuk el. A (X) általános képletü treo-racemátot oly módon ciklizálhatjuk (II”) általános képlett! racemáttá (ahol R, a fenti jelentésű), hogy vizes szervetlen savban (pl. vizes kénsavban) visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A (II”) általános képletü vegyületet szokásos módszerekkel választhatjuk el. A fenti reakciókban a (II) képlet a (IF) képletü cisz-racemátot vagy a (II”) képletü transz-racemátot jelöli. Amennyiben a fenti reakciókban (IF) általános képletü vegyületet alkalmazunk, (I) általános képletü cisz-vegyületet kapunk. A fenti reakciókban (II”) általános képletű vegyületet alkalmazva (I) általános képletű transz-vegyületet kapunk. A (VIII) képletü 2-amino-naftalin-l-tiolt a következőképpen állítjuk elő: Valamely bázis (pl. kálium-hidroxid vagy — előnyösen — nátrium-hidroxid) és alkilén-glikol (pl. etilén-glikol) oldatához 2-amino-benzo [g] benzotiazolt adunk (utóbbi ismert vegyület és ismert módszerekkel állítható elő). A reakcióelegyet inert-atmoszférában (pl. nitrogén alatt) kb. 10—25 órán át visszafolyató hütő alkalmazása mellett forraljuk, majd vízzel hígítjuk, és ecetsavval semlegesítjük. A vizes szuszpenziót éterrel extraháljuk és az oldószert eltávolítjuk. A kívánt (VIII) képletü 2-amino-naftalin-l-tiolt a maradékból szokásos módon nyerjük ki. A (IX) általános képletü vegyületek ismertek vagy ismert módszerekkel állíthatók elő. Ezek. példáiként az alábbi vegyületeket említjük meg: transz-3- (p-metoxi-fenil)-glicidát és transz-3- (p-etoxi-fenil)-glicidát. A (III) általános képletü vegyületek ismertek vagy ismert módszerekkel állíthatók 8 5 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
