197732. lajstromszámú szabadalom • Eljárás naftotiazepinon származékok és az azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
197732 Találmányunk (I) általános képlett! új naíto [ l ,2-b] -1,4-tiazepinon-származékok és gyógyászatiig alkalmas savaddíciós sóik előállítására vonatkozik. A képletben R, jelentése egy kis szénatomszámú alkoxicsoporttal helyettesített fenilcsoport; R, jelentése hidroxil-, kis szénatomszámú alkoxi-, kis szénatomszámú alkanoil-oxi- vagy kis szénatomszámú cikloalkil-karbonil-oxi-csoport vagy -0-C(0)0- (C,_4 alkil)-csoport vagy -O-C(O) (CH2)m-0-(C|_3 alkil)-csoport; R3 és R4 jelentése külön-külön kis szénatomszámú alkilcspport vagy egyikük fenil- (kis szénatomszámú alkil)-csoport is lehet; ’’ i n értéke 2, 3 vagy 4 és m értéke l vagy 2. Az (1) általános képletű vegyületek kai ciumcsatorna-blokkoló hatással rendelkeznek és ezért iskémía kezelésére és vérnyomáscsökkentő szerként alkalmazhatók. A leírásban használt „kis szénatomszámú alkilcsoport“ kifejezésen egyenes- vagy elágazóláncú 1—4 szénatomos alkilcsoportok értendők (pl. metil-, etil-, propil-, izopropil-, butilcsoport stb.). Az „1—3 szénatomos alkilcsoport“ kifejezés egyenes- vagy elágazóláncú egy-három szénatomot tartalmazó alkilcsoportokra vonatkozik. A „kis szénatomszámú alkoxicsoport“ kifejezésen egyenesvagy elágazóláncú 1—4 szénatomos alkoxicsoportok értendők (pl. metoxi-, etoxi-, propoxi-, izopropoxi-, butoxicsoport stb.) A „halogénatom“ kifejezés a négy halogénatomot öleli fel (bróm-, klór-, fluor- és jódatom). A „kis szénatomszámú alkanoil-oxi-esoport“ kifejezés egyenes- vagy elágazóláncú 2—5 szénatomos alkanoil-oxi-csoportokra vonatkozik (pl. acetil-oxi-, propionil-oxi-, butiril-oxi-, izopropionil-oxi-csoport stb.) A „kis szénatomszámú cikloalkilcsoport“ kifejezésen 3—6 szénatomos cikloalkilcsoportok értendők (pl. cikiopropi 1 -, ciklobutil-, ciklopenti 1 -, ciklohexilcsoport stb.). A „ f e n i I - (kis szénatomszámú alkil)-csoport“ kifejezés fenilcsoporttal helyettesített kis szénatomszámú alkilcsoportokat jelöl (pl. fenil-metil-, fenil-etil-, feni 1 -propiI-, fenil-butil-csoport stb.). A képletekben szereplő vastag vonal (-^) a kén- és nitrogéntartalmú gyűrű síkja felett elhelyezkedő helyettesítőt, míg a rovátkás vonal (,,,,,) vagy a szaggatott vonal (---) a kén- és nitrogéntartalmú gyűrű síkja alatt elhelyezkedő szubsztituenst jelöl. Az (I) általános képletű vegyületek a 2- és 3-helyzetben két aszimmetriás szénatomot tartalmaznak. Ennek megfelelően az (I) általános képletű vegyületek sztereoizomerek — azaz cisz- vagy transz-izomerek — lehetnek. A „cisz“ jelző olyan vegyületeket jelöl, amelyekben az R; és R2 helyettesítők a kén- és nitrogéntartalmú gyűrű síkjának azonos oldalán helyezkednek el. A ,,( + )-dsz“ jelölés arra utal, hogy az enantiomer a (2S,3S)-3- 2 1- (acetil-oxi) -2,3-dihidro-2- (4Jmetoxi-fenil) -5-- [2 - (dimetil-amino) - etil] - nafto [ 1,2-b] -1,4- -tiazepin-4(5H)-on — találmányunk szerinti (-f )-cisz-vegyület — abszolút konfigurációjával analóg. Az (la) általános képletű vegyületek (ahol R,, R2, R3, R4 és n jelentése a fenti megadott) a találmányunk szerinti (-R)-cisz-vegyületek. Az (1b) általános képletű vegyületek (ahol R,, R2, R3, R4 és n jelentése a fent megadott) az (la) általános képletű vegyületek enantiomerjei és a találmányunk szerinti (—)-cisz-vegyületek. Előnyösek a cisz vegyületek és különösen előnyösek a ( + )-cisz-vegyületek. A „transz“ jelző olyan vegyületeket jelöl, amelyekben az R, és R2 helyettesítők a kén- és nitrogéntartalmú gyűrű ellentétes oldalain helyezkednek el. Az (le) általános képletű vegyületek (ahol R,, R2, R3, R4 és n jelentése a fent megadott) a találmányunk szerinti transz-vegyületek. Az (Id) általános képletű vegyületek (ahol Rí, R2, R3, R4 és n jelentése a fent megadott) az (Ic) általános képletű vegyületek enantiomerjei és a találmányunk szerinti másik transz -vegvületek. Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R, jelentése 4-(kis szénatomszámú alkoxi)-fenil-csoport és R2 jelentése hidroxil-, kis szénatomszámú alkoxi-, kis szénatomszámú cikloalkil-karbonil-oxi-csoport vagy -O-C(O) (CH2)m-0- (C,_3 alkil)-csoport vagy -0-C(0)-0-(C,-4 alkil)-csoport. A fenti vegyületek közül — mint már említettük — előnyösek a cisz-vegyületek és különösen előnyösek a ( + )-cisz-vegyületek. Az (I) általános képletű vegyületek másik előnyös csoportját képezik az R, helyén 4-(kis szénatomszámú alkoxi)-fenil-csoportot, R2 helyén kis szénatomszámú alkanoil-oxi-csoportot és R3 és R4 helyén egymástól függetlenül kis szénatomszámú alkilcsoportot tartalmazó származékok, amelyekben n értéke 2 vagy 3. A fenti vegyületek közül — mint már említettük — előnyösek a cisz-vegyületek és különösen előnyösek a ( + )-cisz-vegyületek. •Különösen előnyös tulajdonságokkal rendelkeznek az R, helyén 4-etoxi-fenil-csoportot — vagy különösen 4-metoxi-fenil-csoportot; R2 helyén propionil-oxi-csoportot vagy — különösen előnyösen acetil-oxi-csoportot; R3 és R4 helyén etilcsoportot vagy — különösen előnyösen metilcsoportot — tartalmazó (I) általános képletű vegyületek, amelyekben n értéke 2. Ezek közül előnyösek a cisz-vegyületek és különösen előnyösek a (-R)-cisz-vegyii letek. Az (I) általános képletű vegyületek különösen előnyös képviselői az alábbi származékok: (±)-cisz-2,3-dihidro-3-metoxi-5- [2- (dimetil-amino) -etil] -2- (4-metoxi-fenil) -nafto [ 1,2-b] - -1,4-tiazepin-4 (5H) -on; 2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
