197729. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tiazol- és imidazol-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
7 197729 8 1. példa 3,2 g magnéziumforgács 100 ml vízmentes dietil-éterrel készített szuszpenziójához 16,1 g 4-klór-benzil-klorid 200 ml vízmentes dietil-éterrel készített oldatát adjuk olyan ütemben, hogy az elegy enyhe forrásban legyen. Az elegyet még további 20 percig viszszafolyatás közben forraljuk, majd a szürkészöld oldatot —65°C-ra híitjük, és az oldatba 20 perc alatt 12,0 g 1,3-diklór-aceton 100 ml éterrel készített oldatát csepegtetjük. Az ele-, gyet 1 órán át —65°C-on tovább keverjük, ezután —25°C-ra hagyjuk melegedni, és 15 ml jégecet és 100 ml éter elegyét adjuk hozzá. 15 perc elteltével az elegyhez 200 ml vizet adunk. A szerves fázist elválasztjuk, és a vizes fázist éterrel extraháljuk. Az éteres oldatokat vízzel mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. 28,3 g halványsárga, olajos anyagot kapunk. A fentiek szerint kapott olaj 150 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített oldatához egy részletben 18,6 g nátrium-triazolt adunk. A fekete elegyet 6 órán át forrásban lévő vízfürdőn melegítjük, majd éjszakán át hűtjük. Az elegyet 200 ml vízbe öntjük, és etil-acetáttat extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, nátrium -szulfát fölött szárítjuk, és az oldószert lepároljuk. A kapott 28,7 g fekete, olajos maradékot szilikagél oszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluálószerként 9,5:0,5 térfogatarányú kloroform: metanol elegyet használunk. A kapott 3,89 g sárga, gumiszerű anyag etil-acetát és hexán elegyével kezelve lassan kristályosodik. 1,06 g amorf, fehér, szilárd 2- (4-klór-fenil) -l,l-di-(l ,2,4-triazol- 1-il-metil) -etanolt (alacsonyabb olvadáspontú polimorf módosulat) kapunk; op.: 116—118°C. 2—4. példa Az 1. példában leírt eljárással állítjuk elő a megfelelően szubsztituált benzil-kloridok felhasználásával a következő vegyületeket: 2-feniI-1,1 -di- (1,2,4-triazol- 1-il-metil) -etanol, op.: 130—132°C; 2- (4-fluor-metil) -1,1 -di-< 1,2,4-triazol-1 -il-metil)-etanol, op.: 145—147°C; 2- (2,4-difl uor-fenil) -1,1 -di-(1,2,4-triazol-1 -il-meti!)-etanol, op.: 129—130°C. 5. és 6. példa Az 1. példában leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy a Grignard-reagens előállításához 4*klór-fenetil-bromidot, illetve 3- (.4-klór-fenil)-propil-bromidot használunk. A következő vegyületeket kapjuk: 3- (4-klór-fenil) -1,1-di- (1,2,4-triazol - 1-il-metil) -propanol, op.: 139—140°C; 4- (4-klór-fenil) -1,1 -di- (1,2,4-triazol-1 -il-metil)-butanol, op. (hidroklorid): 151 — 154°C. 7. példa 15 g 1 - (4-klór-fenil) -3- (1,2,4-triazol-1 -il) - -propán-2-on, 17,5 g trimetil-szulfoxónium-jodid, 8,57 g kálium-hidroxid, 5,48 g 1,2,4-triazol és 150 ml terc-butanol elegyét 5 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd egy éjszakán át hűtjük. A terc-butanol fölösegét csökkentett nyomáson lepároljuk, és a maradékot etil-acetát és víz között megoszlatjuk. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A kapott barna, gumiszerű maradékot szilikagél oszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluálószerként 97:3’térfogatarányú kloroform:metanol elegyet használunk A 2- (4-Klór-f eníl )-l,l-di-(l ,2,4-triazol -1 -i I - -metil)-etanol magasabb olvadáspontú polimorf módosulatát kapjuk; op.: 170°C. A kiindulási anyagként felhasznált 1 -(4- -klór-fenil) -3-(1,2,4-triazol-1 -il) -propán-2-ont a következőképpen állítjuk elő: 9,6 g magnéziumforgács 50 ml vízmentes éterrel készített szuszpenziójába 76,6 g p-klór-bróm-benzol 500 ml vízmentes, éterrel készített oldatát csepegtetjük olyan ütemben, hogy az elegy forrásban legyen. Az elegyet még továbbító percig forraljuk, majd 5°C-ra hűtjük, és 15 perc alatt 48,4 g allil-bromid 100 ml vízmentes éterrel készített oldatát adjuk hozzá. 30 perc elteltével az oldatot szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, majd az elegybe óvatosan ammónium-klorid oldatot csepegtetünk, ügyelve arra, hogy a túlzott -habzást elkerüljük. Az elegy megbontásához telített vizes ammónium-klorid oldatot használunk. A szerves fázist elválasztjuk, és a vizes fázist éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumokat egyesítjük, vízzel mossuk, szárítjuk, és az oldószert lepároljuk. A halványsárga, olajos maradékot frakciónált desztillálással tisztítjuk. Színtelen olaj formájában 3- (4-klór-fenil) -prop-1 -ént kapunk; fp.: 72—74°C/4 Hgmm (532 Pa). 9,0 g 3-(4-klór-fenil)-prop-l-én 100 ml kloroformmal készített oldatához részletekben 12,2 g m-klór-perbenzoésavat adunk, és az oldatot 5 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet vízbe öntjük, a vizes fázist elválasztjuk, és a szerves fázist egymás után vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, vizes nátrium-szulfit oldattal, végül vízzel mossuk. A szerves fázist szárítjuk, és az oldószert lepároljuk. 9,51 g halványsárga, olajos l-(4- -klór-fenil)-2,3-epoxi-propánt kapunk. NMR-spektrum vonalai (CDCI3):2,49 (1H m), 2,75 (1H, m), 2,8 (2H, m), 3,1 (1H, m), 7,24 (4H, m) ppm. 8,14 g kálium-karbonát és 8,14 g 1,2,4-triazol 100 ml acetonitrillel készített szuszpenziójához 9,0 g 1-(4-klór-fenil)-2,3-epoxi-propánt adunk, és a kapott szuszpenziót 4,5 órán át 70°C-on tartjuk. Az acetonitrilt csökkentett nyomáson lepároljuk, és a maradékot etil-acetát és víz között megoszlatjuk. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, szárítjuk, és az oldószert lepároljuk. A kapott színtelen, olajos maradékot szilikagél oszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluálószerként 95:5 térfogatarányú kloroform:metanol elegyet használunk. 1 -.(4-Klór-feni I) -3- (1,2,4-triazol-1 -il) -2- -propanolt-kapunk. A színtelen olajos anyag 5 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
