197720. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-aciloxi-propil-amin származékok, valamint az azokat hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
197720 ’H-NMR (CDCI3): = 5,25—5,4 (2H, m), 5,05-5,15 (1H, m), 3,35—3,6 (4H, m), 2,4—2,6 (2H, m), 2,4—2,6 (2H, m), 2,25 (6H, s) 2,05 (3H, s) 1,9—2,15 (4H, m), 1,4— 1,65 (3H, m), 1,15—1,4 (21H, m), 0,90 (3H, t). (±) -3-Dimetil-amino-l -n-butil-oxi-2-propil-acetátoxalát (l.n) Op.: 114—116°C metanol-dietil-éter elegyből. Kitermelés 51,0%. (±) -3-Dimetil-amino- l-dodecil-oxi-2-propil-acetát-oxalát (l.o) Op.: 69—89°C éterből. Kitermelés: 55,0%. (±) -3-Dimetil-amino-l -oktil-oxi-2-propil-acetát-oxalát (l.p) Op.: 103°C etil-acetátból. Kitermelés: 53,0%. (±) -3-Dimetil-amino-l-decil-oxi-2-propil-acetát-oxaiát (l.q) Op.: 109—133°C éterből. Kitermelés: 78,0%. 2. példa ( ± )-3-Amino-l-oktadecil-oxi-2-propil-acetát-hidroklorid 1,5 g (2,5 mmól) ( + )-3-dibenzil-amino-l-oktadecil-oxi-2-propil-acetát-hidrok lórid ot feloldunk 30 ml etanolban és szobahőmérsékleten és légköri nyomáson 0,3 g Pd/C katalizátor jelenlétében hidrogénnel reagáltatjuk telítésig. Az elegyet azután szűrjük, az oldószert vákuumban ledesztilláljuk és a maradékot éterben felvesszük. Az éteres oldatot keverjük és eközben a termék szilárd formában kiválik. Op.: 62°C. Kitermelés: 95%. Hasonló módon állítjuk elő a következő vegyületet is: (±) -3-metil-amino-1 -oktadecil-oxi-2-propil-acetát-hidroklorid (2.a) Op. 109—113°C, n-hexánból. Kitermelés 61%. 3. példa ( ± )-3-Dimetil-amino-l-oktadecil-tio-2-propil-acetát-hidroklorid 1,3 g (3,4 mmól) ( ± )-3-dimetil-amino-1- -oktadecil-tio-2-propanolt 0,7 g (6,7 mmól) ecetsavanhidriddel együtt feloldunk 30 ml vízmentes piridinben és az oldatot 18 óra hoszszat szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az oldószert vákuumban ledesztilláljuk és a maradékot 20 ml n-hexánban felvesszük. Az oldatot —20°C-on állni hagyjuk és így 200 mg szilárd anyag kristályosodik ki. A kristályos anyagot szűréssel elkülönítjük, az anyalúgot megszabadítjuk.az oldószertől vákuumban és a maradékot 60 ml éterben felvesszük. Keverés közben az oldathoz hozzáadunk HCl-al telített éter-oldatot savas reakció eléréséig, majd a képződött hidrokloridot leszívatással elkülönítjük, éterrel mossuk és vákuumban szárítjuk. Ily módon színtelen anyagot kapunk. Op. 76—80°C. Kitermelés 88,2%. Az előző lépésben alkalmazott (±)-3-dimetil-amino-l-oktadecil-tio-2-propanolt a következő módon állítjuk elő: 7 1,2 g (3,5 mmól) ( ± ) -1 -oktadecil-tio-2,3- -epoxipropánból és 2,0 g (17,5 mmól) 40%os vizes dimetil-amin-oldatból álló reakcióelegyet 4 óra hosszat 80°C-on melegítünk. A lehűtött oldathoz hozzáadunk 100 ml diklór-metánt és 100 ml vizet, majd a vizes fázist leválasztjuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és ezt követően az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot 30 ml ét'erben felvesszük és 30 percig —20°C-on hűtjük. A képződött csapadékot elkülönítjük, az anyalúgot megszabadítjuk az oldószertől és így a terméket szobahőmérsékleten megdermedő olajként elkülönítjük. Az előző lépésben használt (± ) -1 -oktadecil-tio-2,3-epoxipropánt a következő módon állítjuk elő: 0,58 g (18,5 mmól) nátrium-hidridből (80%-os paraffinolajban) 50 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített szuszpenzióhoz vízzel való hűtés közben nitrogéngáz légkörben lassú ütemben hozzácsepegtetünk 20 ml vízmentes metanolt. Az átlátszó oldatba ezután bevisszük 7,0 g (18,5 mmól) (±)-3-klór-l-oktadecil-tio-2-propanol 30 ml vízmentes metanollal készített oldatát. Az elegyet még egy óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, áz oldószert vákuumban ledesztilláljuk és a maradékot 200 ml diklór-metánban felvesszük. A szerves fázist 50 ml vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és ezt követően az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. Ily módon színtelen terméket kapunk. Lágyuláspont >33°C. Az előző lépésben alkalmazott (± ) -3-klór-1-oktadecil-tio-2-propanolt a következő módon állítjuk elő: 14,3 g (50 mmól) oktadecil-merkaptánból, 5,6 g (50 mmól) epiklórhidrinből és 5,1 g (50 mmól) trietil-aminból 100 ml vízmentes metanollal készített reakcióelegyet 2 óra hoszszat keverünk 45°C-on. Ezután az elegyet szobahőmérsékletre hütjük, a nyálkás csapadékot leszívatással elkülönítjük, metanollal mossuk és oszlopkromatográfiásan szétválasztjuk kovásavgélen, az eluálást 1:3 arányú éter/ciklohexán-eleggyel végezzük. A harmadik frakcióval a kívánt terméket elkülönítjük. Lágyuláspont >45°C.’ A következő összehasonlító vizsgálatok az (I) általános képletű vegyületek gyógyászati hatásosságát szemléltetik. 1. A proteinkináz C gátlása Az (I) általános képletű vegyületek gátlóhatásának a bemutatása céljából, amelyet ezek a hatóanyagok kalcium- és foszfolipidektől függő proteinkináz C-re (PKC) kifejtenek, ezt az enzimaktivítást tyúkgyomor-extraktumból kiindulva dúsítottuk. Az irodalomban leírt tisztítólépésekre támaszkodva (J. Bioi. Chem. 260, 15718—15722, 1985) 2 lépésből álló tisztításnál az enzimnek azt a tulajdonságát használtuk ki, hogy kalcium jelenlétében a sejtmembránhoz kötődik és kalcium-kelátképzők (E.GTA) ismét leoldják onnan. Az 1. lépésnél, 8 5 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
