197720. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-aciloxi-propil-amin származékok, valamint az azokat hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
197720 általános képletü vegyületekké alakítjuk, amelyekben R1, R3, R4 és X jelentése a fenti, és ezeket a vegyületeket önmagában ismert módon acilezzük és abban az esetben, ha R3 és/vagy R4 benzilcsoport, katalitikus hidrogénezéssel olyan (I) általános képletű vegyületekké alakítjuk, amelyekben R3 és/vagy R4 hidrogénatom és kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületeket savaddíciós sóvá alakítjuk. Az eljárásban alkalmazott (II) általános képletű epoxidok, különösen az epikiórhidrin és az epibrómhidrin, a kereskedelemben beszerezhető anyagok, ugyanígy a (III) általános képletű alkoholok és az (V) általános képletű aminok. A (VI) általános képletű vegyületek közül azok, amelyekben R1 8—18 szénatomos a 1 kilcsoportot, R3’ és R4’ hidrogénatomot, metilvagy etilcsoportot jelent, a Przemysl Chemicky 64(3),, 133—135. (1985) irodalmi helyen szerepelnek, ahol ezek polietilénfilmre gyakorolt antisztatizáló hatását vizsgálják, előállításuknál azonban nincs szó. A (II) általános képletű vegyületeknek (IV) általános képletű éterekké történő alakítását legfeljebb 10-szénatomos alkoholok esetén az irodalomban leírt módszerekkel végezhetjük (Synthesis, 1983, 117). Hosszabb szénláncú alkoholok esetén a reakciót önmagában ismert módon, lényegében nem elegyíthető szerves/vizes, erősen alkálikus kétfázisú rendszerben, például diklór-metán és 50%-os nátrium-hidroxidoldat 10:1—3:1, előnyösen 5—6:1, árányú elegyében valósítjuk meg. Célszerű továbbá emelt hőmérsékleten, előnyösen a szerves oldószer forráspontján, dolgozni. A reakcióidő 16—25 óra, előnyösen 20 óra körüli. A reakciótermékeket ismert szétválasztó eljárásokkal, így kristályosítással és/vagy kromatográfiával különíthetjük el és tisztíthatjuk. A (VI) általános képletű aminoalkoholok előállítására a (IV) általános képletű vegyületeket megfelelő (V) általános képletű aminnal reagáltatjuk protonos oldószerben, előnyösen vízben, 40—100°C-on, előnyösen 60— 80°C-on történő melegítés közben. További oldószerekként rövidszénláncú alkoholok, különösen az izopropanol, metanol vagy az etanol, jönnek számításba. A reakcióidő 1—5 óra, leginkább azonban 3 óra körül mozog. A (IV) általános képletű tioéterek előállítását az irodalomban leírt módszerek szerint végezzük [Pol. J. Chem. 58, 1237, (1984) ]. Az előállítás során a (II) általános képletű epoxidokat (III) általános képletű merkaptánokkal reagáltatunk vízmentes alkoholban, így etanolban vagy izopropanolban, különösen metanolban, 20°C és 100°C közötti, előnyösen 40—50°C tartományba eső hőmérsékleten, valamely tercier amin, előnyösen trietilamin jelenlétében az oxirángyűrű felnyitása közben. így (VIII) általános képletű tioétereket kapunk, amelyeket ezt követően alkoholátokkal, így nátrium-etanoláttal vagy kálium-3-terc-butanoláttal, elsősorban nátrium-metanoláttal, reagáltatunk megfelelő alkoholban és ily módon (IV) általános képletü vegyületekhez jutunk. A reakcióterméket ismert szétválasztó eljárásokkal, így kristályosítással és/vagy kromatografiával elkülönítjük és tisztítjuk. A (VI) általános képletű aminoalkoholoknak az (I) általános képletű megfelelő vegyületekké való alakítását önmagában ismert eljárásokkal végezzük (Houben-Weyl, Bd. VIII. 547. old.). Ennek során egy egyenértékűi vagy feleslegben lévő előnyösen kétszeres mennyiségű, megfelelő karbonsavanhidridet valamely terc-aminnal, előnyösen vízmentes piridinnel, amely segédbázisként és egyúttal oldószerként szolgál, együtt, a megfelelő aminoalkohollal reagáltatunk 5—50°C, előnyösen 25°C, hőmérsékleten, 15—30 óra hosszat, előnyösen 24 óráig, vagy ahogy a Houben-Weyl, Bd. VIII.543. oldalon le van írva, egy egyenértéknyi mennyiségű megfelelő karbonsav-halogenidet, különösen karbonsavkor dot, egyenértéknyi mennyiségű tercier aminnal, előnyösen trietil-aminnal, együtt, közömbös oldószerben, így diklór-metánban, 1,1,2 triklór-etánban vagy toluolban, a megfelelő alkanolaminnal reagáltatunk 5—50°C- on, előnyösen 25°C-on, 1—4 óra hosszat, előnyösen 2 órán át. A termékek elkülönítését és tisztítását mindkét változatnál kromatográfiás úton és/vagy kristályosítással végezzük. Az (I) általános képletnek megfelelő N-benzil-, illetve N,N-dibenzil-vegyületek adott esetben szükséges katalitikus hidrogénezését úgy végezzük, hogy a megfelelő termékeket poláros oldószerekben, így metanolban vagy etanolban oldjuk és az oldatot előnyösen légköri nyomáson és szobahőmérsékleten Pd/C katalizátor jelenlétében hidrogénnel telítjük. A termékeket a megfelelő sók, előnyösen a hidrokloridok, kristályosításával különítjük el. Mivel az (I) általános képletű vegyületek a 2-es szénatomon egy királis centrummal rendelkezhetnek, ezért a vegyületek racém elegyekként vagy enantiomerek formájában vannak jelen. Mivel az (I) általános képletű vegyületek a 3-as szénatomon bázikus centrummal rendelkeznek, azért tisztítás céljából és galénusi okokból ezeket a vegyületeket szervetlen vagy szerves savakkal előnyösen kristályos, gyógyászatiig elfogadható sókká alakítjuk. Ilyen savakként számításba jönnek például a sósav, a kénsav, a foszforsav, a hidrogénbromid, az ecetsav, a borkősav, a tejsav, a citromsav, az almasav, a szalicilsav, az aszkorbinsav, a malonsav, az oxálsav vagy a boros^yánkősav. A találmány szerinti eljárással előállítható (I) általános képletű vegyületek értékes gyógyászati tulajdonságokkal rendelkeznek. Ezek a vegyületek az első olyan anyagcsoportot képviselik, amelyek gátolják a proteinkináz 4 3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
