197719. lajstromszámú szabadalom • Eljárás amino-alkil-amidok előállítására
197719 folyatás közben forraljuk, míg a reakció befejeződik. Ezután a reakcióelegyhez 15,5 g Fmoc-NH- (CH2)4-NH2-nek (Boc-NH- (CH2) 4- -NH2-ből Fmoc-ONSu-val, majd Boc-lehasítással állítjuk elő) 100 ml száraz diklór-metánban készített oldatát, valamint 7 ml trietil-amint adunk és a kapott reakcióelegyet visszafolyatás közben forraljuk. A reakció befejeződése után az oldószert lepároljuk, a visszamaradó anyagot éterrel digeráljuk és leszivatjuk. A szűrésnél visszamaradó anyagot vizes, 1 n nátrium-karbonát-oldattal, majd meleg vízzel mossuk és exszikátorban finom vákuumban szárítjuk. Op.: 122—124°C, az NMR- és a tömegspektrum a vegyület szerkezetét igazolja. 3. példa H2N-(CH2)4-NH-C0-0-CH2-C6H4-0-CH2- -COOH előállítása 5,2 g 2. példa szerint kapott észtert 100 ml metanolban szuszpendálunk és hozzáadunk 6 ekvivalens vizes 1 n nátrium-hidroxid-oldatot. A reakció befejeződése utána a reakcióelegy pH-értékét vizes 1 n sósav-oldattal 3-ra állítjuk be, és a metanolt lepároljuk. A kapott csapadékot leszivatjuk, kevés vízzel mossuk és éterrel digeráljuk, majd ismét leszivatjuk. Op.: 196°C felett (bomlás), az NMR- és tömegspektrum a vegyület szerkezetét igazolja. 4. példa Fmoc-Phe-NH-(CH2)4-NH-CO-0-CH2 - -C6H4-0-CH2-C00H előállítása 1,5 g 3. példa szerint előállított terméket 50 ml száraz dimetil-íormamidban szuszpendálunk. A reakcióelegyhez ezután 0,9 g piridínium-perkiorátot (az oldhatóság növelése céljából), valamint 2,6 g Fmoc-Phe-OObt-t és 0,5 ml trietil-amint adunk. A kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük. A reakció befejeződése után az oldószert eltávolítjuk és a visszamaradó anyagot megosztjuk etil-acetát és víz között. A vizes fázist még egyszer etii-acetáttal extraháljuk és az egyesített szerves fázist szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó anyagot kevés kloroformmal digeráljuk és leszivatjuk. A szűrésnél visszamaradó anyagot kevés éterrel mossuk és szárítjuk. Op.: 140°C felett (bomlás), az NMR- és a tömegspektrum a vegyület szerkezetét igazolja. 5. példa 4-Hidroxi-metil-fenoxi-ecetsav-fen acil-észter előállítása 182 g 4-hidroxi-metil-fenoxi-ecetsavat és 199 g a-bróm-ace*ofenont 600 ml száraz dimetil-formamidban oldunk, majd 0°C hőmérsékleten gyorsan hozzácsepegtetünk 138 ml trietil-amint. A reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni és 1 éjszakán át keverjük. A dimetil-formamidos oldatot 3,5 1 vízre öntjük és a vizes fázist etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Bepárláskor a termék kiválik. A kapott 4 5 terméket leszivatjuk, etil-acetát/n-hexán 1:1 arányú elegyével mossuk és finom vákuumban szárítjuk. Op.: 94—95°C, az NMR a vegyület szerkezetét igazolja. 6. példa o2n-c6h4-o-co-o-ch2-c6h4-o-ch2-co2--CH2-CO-C6H5 előállítása 30 g 4-hidroxi-metil-fenoxi-ecetsav-fenacil-észtert védőgáz légkörben 500 ml tetrahidrofnrán/piridin (1:1) elegyben oldunk és —20°C hőmérsékletre lehűtünk. A reakcióelegyhez hozzácsepegtetünk 21 g, j00 ml tetrahidrofuránban oldott klór-hangyasav-p-nitro-fenil-észtert. A reakcióelegyet 30 percig keverjük ezen a hőmérsékleten, majd 0°C hőmérsékletre melegítjük és a reakcióelegyet 1 liter 0DC hőmérsékletű, félig telített vizes nátrium-xlorid-oldatba keverjük be és az így kapott reakcióelegyet 30 percig keverjük. A kapott csapadékot leszivatjuk, jeges vízzel mossuk és szárítás után n-hexánnal eldörzsöljük. Op.: 142—145°C, az NMR-spektrum a \egyület szerkezetét igazolja. 7. példa Fmoc-Phe-NH-(CH2)8-NH-CO-0-CH2 - -C6H4-0-CH2-C02-CH2-C0-C6H5 előállítása 9,3 g 6. példa szerint előállított vegyületet, 12,25 g Fmoc-Phe-NH-(CH2)?-NH2-trifluoracetátot és 3,26 g HOObt-t szilárd anyagként lombikba viszünk, majd leöntjük 2,58 g etil-diizopropil-aminnak es 100 ml száraz dimetil-formamidnak az elegyével. A reakcióelegyet ezután 3,5 órán át 40°C hőmérsékleten keverjük, majd 500 ml félig telített nátrium-klorid-oldatba keverjük be. A kiváló csapadékot leszivatjuk, jeges vízzel mossuk és szárítás után éter/etil-acetát elegyével eldörzsöljük. Op.: 147—150°C, az NMR- és a tömegspektrum a vegyület szerkezetét igazolja. A következő vegyületeket (8—12. példa) a 7. példa szerint állítjuk elő: 8. példa Fmoc-Phe-NH-(CH2)-NH -CO-O -CH2- C6H4-0-CH2-C02-CH2-C0-C6H5 előállítása. Op.: 144—147°C, az NMR- és a tömegspektrum a vegyület szerkezetét igazolja. 9. példa Fmoc-Ala-NH-(CH2)8-NH-CO-0-CH2 -C6H4-0-CH2-C02-CH2-C0-C6H5 előállítása Op.: 179—181°C, az NMR- és a tömegspektrum a vegyület szerkezetét igazolja. 10. példa Fmoc-NH-(CH2-)8-NH-C0-0-CH2-C6H4- -0-H2-C02-CH2-C0-C6H5 előállítása Op.: 144—145°C, az NMR- és a tömegspektrum a vegyület szerkezetét igazolja. 11. példa Fmoc-NH - (CH2)6-NH-C0-0-CH2-C6H4- -0-CH2-C02-CH2-C0-C6H5 előállítása Op.: 172—175°C, az NMR- és a tömegspektrum a vegyület szerkezetét igazolja. 6 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
