197715. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzokinon származékok és hatóanyagként ezen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
pectoris, stb.) — megelőzésére és kezelésére használhatók. Az (I) általános képletű vegyületek a fent említett emlősök szervezetében az SRS-A képződését és felszabadulását is gátolják, fenti hatásuk következtében az SRS-A-nak tulajdonítható különféle allergiás betegségek — például hörgő-asztma, allergiás nátha, csalánkiütés, stb. — megelőzésére és kezelésére is alkalmazhatók. Az (1) általános képletű vegyületek protokollagén-prolin-hidroxilázt gátló és kollagén bioszintézis gátló aktivitással is rendelkeznek, így antifibrotikus szerek hatóanyagaként különféle rostos elfajulások kezelésére is használhatók a fent említett emlősök esetén. Ezenkívül az (I) általános képletű vegyületek alig hajlamosak oldallánc-oxidációra ß-oxidäciö révén, így élő szervezetekben hoszszantartó hatást biztosítanak, e tulajdonságukat azok a kísérletek támasztják alá, mikor is a fenti vegyületeket patkánymáj-szeletekkel inkubáltuk, vagy patkányoknak orálisan adagoltuk, majd megvizsgáltuk a májszövetben a metabolitokat. Az (1) általános képletű vegyületeket gyógyászatiig elfogadható hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal összekeverve orálisan vagy parenterálisan adagolhatjuk, például porok, granulák, tabletták vagy injekciók formájában. A hatóanyagként (I) általános képletű vegyületet tartalmazó gyógyszerkészítményeket a gyógyszerkészítésben szokásosan alkalmazott eljárásokkal állíthatjuk elő. Az (I) általános képletű vegyületek dózisa változhat, és megfelelő módon választható meg, például az adott hatóanyagtól, a kezelendő betegség tüneteitől függően. Keringési zavarok javítására rendszerint 0,2—5 mg/kg, előnyösen 0,5—1,5 mg/kg dózisban alkalmazhatók. Az (I—1) általános képletű vegyületeket egy (II) általános képletű vegyület oxidálásával állíthatjuk elő. Oxidálószerként bármely olyan szert használhatunk, amely a fenolokat kinonokká képes oxidálni, így például hidrogén-peroxidot, perecetsavat, perhangyasavat, perbenzoesavat, kálium-permanganátot, kálium-dikromátot, krómsavanhidridet, kálium-nitrozo-diszulfonátot, vas (III) - ki őri dot, ezüst-oxidot, mangán-dioxidot, vagy katalitikusán oxigénnel oxidálhatunk, szalkomin (biszszaliciíidén-etilén-diimino-kobalt), mint katalizátor jelenlétében. A reakciót megfelelő oldószerben játszathatjuk le. Oldószerként például híg vizes lúgoldatokat, acetont, metanolt, etanolt, dietil-étert, tetrahidrofuránt, dioxánt, dimetil-formamidot vagy ecetsavat használhatunk. A reakcióhömérséklet és reakcióidő a használt oxidálószertől függően változhat. A reakciót azonban előnyösen 0 és 25°C közötti hőmérsékleten játszatjuk le, 0,5— 5 óra alatt. Kedvező eredményt kapunk, ha megfelelő puffert — például foszfát-puffért — használunk. 3 4 Az (I—2) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy egy (III) vegyületet egy (IV) általános képletű peroxiddal reagáltatunk. A fenti reakciót előnyösen megfelelő, a reakció szempontjából inert oldószerben — például hexánban, ligroinban, toluolban, xilolban ecetsavban vagy propionsavban — játszatjuk le. A reakcióhőmérséklet előnyösen 80 és 100°C között van, a reakcióidő előnyösen 0,5—5 óra. A fenti reakciót úgy is lejátszathatjuk, hogy a (IV) általános képletű peroxidot a reakcióelegyben alakítjuk ki. A (III) képletű vegyületet például egy (V) általános képletű karbonsavval — a képletben 1, X és Y3 jelentése a fent megadott —, vagy annak anhidridjével reagálhatjuk, ólom-tetraacetát vagy más hasonló vegyület jelenlétében, a reakció termékeként (1—2) általános képletű vegyületet kapunk. A reakciókörülmények lényegében azonosak a (III) képletű és (IV) általános képletű vegyületek reakciójával kapcsolatban ismertetett körülményekkel. Ha X jelentése hidrogénatom, az (I—2) általános képletű vegyületeket alkilezéssel vagy acilezéssel olyan megfelelő vegyietekké alakíthatjuk, amelyek képletében X jelentése alkil- vagy karbonsavból származó acilcsoport. Az alkilezést egy alkil-halogeniddel — például metil-jodiddal, etil-bromiddal — vagy egy alkil-szulfáttal — például dímetil-szuifáttal, dietil-szulfáttal — végezhetjük, bázis katalizátor — például lítium-hidrid, butil-lítium — jelenlétében. Az acilezést valamely zsírsav karboxilcsoportján aktivált származékával — például karbonsav-anhidriddel, karbonsav-kloriddal, karbonsav-fémsóval — végezhetjük, sav vagy bázis katalizátor jelenlétében. Ez az átalakítás azonban nem tartozik az oltalmi körbe. Abban az esetben, ha az (I—2) általános képletű vegyület hidroxilcsoportján acilezve van, e vegyületeket önmagában ismert módon végrehajtott hidrolízissel olyan megfelelő (I—2) általános képletű vegyietekké alakíthatjuk, amelyek képletében X jelentése hidrogénatom: A (II) általános képletű kiindulási vegyület új, és az 1. vagy 2. reakcióvázlat szerinti eljárásokkal állítható elő. Az 1. és 2. reakcióvázlat képleteiben Y3 jelentése 3—7 szénatomos cikloalkiléncsoport — például ciklopropilén-, ciklobutilén-, ciklopentilén-, ciklohexiléncsoport, stb. —, R jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport — például metil-, etil-, n-propil-, izopropil-, n-butíí-csoport, stb. —, és a többi szimbólum jelentése a fent megadott. A (II—1) általános képletű vegyületeket az 1. reakcióvázlat szerint egy (VI) általános képletű vegyület és egy (VII) általános képletű Grignard-reagens reakciójával állítjuk elő. A (VII) általános képletű Grignard-reagens előállítására egy alkil-halogenidet — például metil-jodidot, etil-jodidot, etil - -bromidot, stb. — fém magnéziummal reagál-4 197715 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
