197711. lajstromszámú szabadalom • Eljárás optikailag aktív alfa-aril-alkánsavak és új köztermékeik előállítására
43 fálás után, melyhez eluensként hexán/dietil-éter 1:1 térfogatarányú elegyét alkalmazzuk, a tiszta 2(R)-hidroxi-3(R)-(2-(S)-(4-klór-fenil) -3-metil-butanoil) -butándionsav-dimetil-észtert (K diasztereomer) kapjuk (1,95 g; 5,2 mmól; 75,9%-os kitermelés). 'H-NMR (300 MHz, CDCI3—TMS) delta (ppm): (ppm): 0,68 (d, 3H, Jch-ch,=6,9 Hz); 1,06 (d, 3H, J=6,2 Hz); 2,33 (m, 1H, Jc*ch = 10,6 Hz, Jch-ch, =6,2 Hz) ; 3,22 (d, 1H, Jch-ch,=6,95 Hz) ; 3,24 (d, 1H, J=10,6 Hz); 3,30 (s, 3H); 3,77 (s, 3H); 4,63 (dd, 1H, Jch-ch=2,6 Hz); 5,36 (d, 1H, Jch-ch =2,6 Hz); 7,21—7,28 (AA’BB’, 4H, aromás protonok). 51. példa 2(R) -Hidroxi-3 (R) -((2(S) - (4-klór-fenil) --3-metil-butanoil)-butándionsav előállítása 2 (R)-Hidroxi-3(R)-(2(S)-(4-klór-fenil)-3 -metil-butanoil) -butándionsav-dimetil-észter (K diasztereomer) (1 g; 2,6 mmól), 1,2-dimetoxi-etán (18,3 ml) és 18,3 ml koncentrált sósav elegyét keverés közben 70°C-on tartjuk 1 órán keresztül. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük 50 ml vízhez öntjük, és 2x50 ml diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist 4x50 ml 10 t%-os vizes nátrium- (hidrogén-karbonát) -oldattal extraháljuk. A vizes fázist koncentrált sósavval pH 1 eléréséig savanyítjuk, és 3x50 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízzel mossuk, vízmentesítjük vízmentes nátrium-szulfát felett, leszűrjük és vákuumban bepároljuk. A maradék (0,8 g) átkristályosítás után tiszta cím szerinti terméket (0,4 g) (L diasztereomer) kapjuk. Op. 173—175°C 'H-NMR (300 MHz, CDC13—TMS) delta (ppm) L diasztereomer (RRS): 0,56 (d, 3H, J=6,7 Hz); 0,94 (d, 3H, J=6,5 Hz); 2,20 (rn, 1H, Jch-ch, =6,7 Hz, Jch-ch, =6,5 Hz, J:h-ch=10,4 Hz); 3,16 (d, 1H, J = 10,4 qz); 4,65 (d, 1H, Jch-ch =2,1 Hz); 5,33 (d, 1H, J=2,1 Hz); 7,00—7,27 (AA’BB’, 4H, aromás protonok). A megfelelő dimetil-észter NMR-vizsgálata azt mutatja, hogy a termékben csak a K diasztereomer (RRS) van jelen. 52. példa ( + ) -2(S) - (4-Klór-fen ij) -3-metil-vajsav előállítása A K diasztereomer (0,9 g; 2,3 mmól), 1,4-dioxán (16 ml) és 16 ml koncentrált sósav elegyét keverés közben 90°C-on tartjuk 18 órán keresztül. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük 30 ml vizet öntünk hozzá, majd 3x20 ml diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázisokat 5x10 ml 10%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal extraháljuk. A vizes fázist koncentrált sósavval pH 1 eléréséig savanyítjuk, és 5x10 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített 44 szerves fázisokat vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A nyers termék (0,25 g) szilikagél oszlopon való kromatografálása után eluensként hexán/dietil-éter 80:20 térfogatarányú elegyét alkalmazva 0,2 g cím szerinti tiszta terméket kapunk. [«]“= +38,6° (c=l%, kloroform). 53. példa 2- (1 (S) - Bróm-2-metil-propil)-2-(4-klór-fenil)-l,3-dioxolán-4 (R) ,5 (R) - dikarbonsav előállítása A 21 diasztereomer (10 g; 23 mmól) és 10 ml diklór-metán elegyét cseppenként adjuk 15 perc alatt 20°C-on nátrium-hidroxid (2 g; 50,5 mmól), víz (25 ml) és metanol (100 ml) oldatához. A reakcióelegyet 20°C-on tartjuk 1 órán keresztül, majd az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. Ezután 100 ml vizet adunk hozzá. Az így kapott oldatot koncentrált sósavval pH 1 eléréséig savanyítjuk, majd 3x75 ml dietil-éterrel extraháljuk. A szerves fázist 10%-os vizes nátrium-(hidrogén-karbonát)-oldattal (3x75 ml) extraháljuk A vizes fázist koncentrált sósavval pH 1 eléréséig savanyítjuk, és 3x75 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat vízzel mossuk, és vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk. Az oldószer csökkentett nyomáson való lepárlása után 2-(l (S)-bróm-2-metil-propil)-2- (4-klór-fenil) -1,3-dioxolán-4(R),5(R)-dikarbonsav (23 diasztereomert) kapjuk (7,2 g; 19,8 mmól; 86%-os kitermelés). 'H-NMR (3HH MHz, CDC13—TMS) delta ■ppm): 23 diasztereomer (RRS): 0,92 (d, 3H, J=6,6 Hz); 0,98 (d, 3H, J=6,2 Hz); ; ,58 (m, 1 H, Jch-ch =6,6 Hz, Jch-ch,=6,2 Hz); 4,37 (d, 1H, J=l,8 Hz); 4,86 (ABq, 2H, J=6,2 Hz); 7,36—7,46 (AA’BB’, 4H, aromás protonok). Az, hogy a termékben csak egy diasztereomer van jelen egy nagynyomású folyadékkromatográfiás analízissel bizonyítható, úgy, hogy a sav megfelelő dimetil-észterét képeztük diazometánnal való reakcióban. 54. példa 2-Etil-2- (6-metoxi-2-naftil) -1,3-dioxolán-4 (R) ,5(R) -dikarbonsav-N,N,N’,N’-tetraetil-amid előállítása 2-Etil-2- (6-metoxi-2-naftil) -1,3-dioxolán- 4 (R) ,5(R) -dikarbonsav-dimetil-észter (9,36g 25 mmól), dietil-amin (25 ml) és víz (20 ml) oldatát keverés közben szobahőmérsékleten tartunk 15 órán keresztül. Az oldószereket szobahőmérsékleten lepároljuk csökkentett nyomáson. Ezután 50 ml dietil-étert adunk a maradékhoz, és az elegyet 1 órán keresztül reflux-feltét alatt forraljuk. Ezután szobahőmérsékletre hűtjük, leszűrjük, és a szűrletet csökkentett nyomáson szárítjuk. így 11 g 2-etil-2-(6-metoxi-2-naftil)-l,3-dioxolán- 4 (R) ,5 (R) - dikarbonsav-N,N,N’,N’-tetraetil-amidot (24 mmól; 96%-os kitermelés) kapunk Op.: 108— 112°C. 1 19771 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 23
