197670. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hatóanyagként 2,4-diamino-5-(3,4-dimetoxi-benzil)-pirimidint vagy gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóját tartalmazó készítmények előállítására
Találmányunk gyógyászati készítmények, különösen fájdalomcsillafHtó és/vagy gyulladásgátló hatású gyógyászati készítmények előállítására vonatkozik. Találmányunk tárgya eljárás gyógyászati készítmények'— különösen fájdalomcsillapító és/vagy gyulla'dásgátló hatású gyógyászati készítmények — előállítására oly módon, hogy 2,4-diamino-5- (3,4-dimetoxi-benzil)-pirimidint vagy gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóját inert, szilárd vagy folyékony gyógyászati hordozóanyagokkal és/vagy segédanyagokkal összekeverünk és a gyógyászatban felhasználható fgrmárajiozunk. Ismeretes, hogy a 2,4-diamino-5- (3,4-dimetoxi-benzil)-pirimidin baromfi-kokcidiózis ellen az állatgyógyászatban felhasználható. Ismeretes továbbá, hogy e vegyület szulfakinoxalinnal kombinálva ugyancsak az állatgyógyászatban protozóaellenes szerként alkalmazható [Brit J. Pharmacol, 6, 185-200 (1951) Antibiotics and Chemotherapy 4, 971-977 (1954); Antibiotics and Chemotherapy, 10, 556-564 (1960); J. Med. Pharm. Chem. 5, 1103- -1123 (1962); Vet. Record. 17, (43) 1252-1256 (1965)]. A 2,4-diamino-5- (3,4-dimetoxi-benzil) -pirimidin humángyógyászatban való alkalmazásáról az irodalomban nem számoltak be. Meglepő módon azt találtuk, hogy a 2,4- -diamino-5- (3,4-dimetoxi-benzil) -pirimidin (a továbbiakban „A-vegyület”) és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sói a humángyógyászatban felhasználható értékes tulajdonságokkal rendelkeznek. Az A-vegyület és sói különösen kiemelkedő fájdalomcsillapító és gyulladásgátló hatást mutatnak. Az A-vegyület fájdalomcsillapító és gyulladásgátló teszteken a terápiás indexek vonatkozásában egy, illetve két nagyságrenddel felülmúlja a gyógyászatban e célra alkalmazott referens anyagok hatását. Az A-vegyület különösen fontos előnye, hogy ismert gyulladásgátlókkal és analgetikumokkal ellentétben a gyomor nyálkahártyáját nem károsítja. Az A-vegyület igen kevéssé toxikus; 200 mg/kg dózist 2 héten keresztül naponta adagolva a vérképző szervek nem károsodnak. Az A-vegyület enyhe trankvilláns hatása a fájelalommal járó betegségekben kedvező kiegészítést jelenthet. Az A-vegyület a lázas hőmérsékletet csökkenti, a normál testhőmérsékletet nem befolyásolja. Ezen kívül a krónikus gyulladást (adjuváns artritisz) jelentős mértékben gátolja. Ismeretes, hogy a 2,4-diamino-5- (3,4,5- trimetoxi-benzil) -pirimidin (a továbbiakban trimetoprim) a baromfi kokcidiózis ellen, illetve szulfakinoxalinnal kombinálva antibakteriális szerként igen elterjedten használatos, kereskedelmi forgalomban lévő készítmény. A trimetoprim antibakteriális hatásmechanizmusa a bakteriális dihidrofólsav reduktáz enzim gátlásán alapul. Ez a hatás a bakteriális enzimekre kb. 50000-szer hatásosabb, mint az emberi sejtekben lévőkre. 1 2 A találmányunk szerinti hatóanyag — a 2,4-diamino-5- (3,4-dimetoxi-benzil) -pirimidin — ugyancsak ismert antibakteriális szer és antibakteriális hatása ugyanezen a mechanizmuson alapul. Saját kísérleteink szerint a trimetoprin gyulladásgátló,fájdalomcsillapító és lázcsökkentő hatással nem rendelkezik és a szakirodalom is csupán antibakteriális indikációjáról számol be. (AMA Drug Evaluation 1734—1737). Annak alapján, hogy a szakirodalom szerint a trimetoprim csak antibakteriális hatással rendelkezik, a fólsavreduktáz enzimgátló hatásból nem következhetett a 2,4-diamino-5-- (3,4-dimetoxi-benzil)-pirimidin nem szteoridális gyulladásgátlókra jellemző hatása. A szakember számára tehát kifejezetten meglepő hogy a trimetoprimmel kémiailag nagymértékben rokon 2,4-diamino-5-(3,4-dimetoxi-benzil)-pirimidin a nem szteroid gyulladásgátlókra jellemző hatást mutat. A fenti megállapítást alátámasztja az a tény, hogy a fólsav-antagonista metotrex át sem rendelkezik gyulladásgátló hatással. Az A-vegyület fájdalomcsillapító, akut és krónikus gyulladásgátló, lázcsillapító, perisztaltika-gátló és trankvilláns hatását az alábbi tesztekkel igazoljuk. Az állatkísérletek bizonyítják továbbá, hogy az A-vegyület a gyomor nyálkahártyáját nem károsítja. 1) Akut toxicitás vizsgálata egéren és patkányon Módszer: CFLP törzstenyészetből származó mindkét nembeli 18—22 g tömegű fehér egereken, illetve Wistar törzsű mindkét nembeli 110—150 t tömegű patkányokon végeztük vizsgálatainkat, dózisonként 10 állattal. Az A-vegyület különböző dózisait TWEEN-80 segédanyaggal készített szuszpenzióból per os: egereknél 20, illetve 30 ml/kg, patkányoknál 10 ml/kg térfogatban adagoltuk. A kezelés után 14 napos megfigyelést végeztünk. Az állatokat műanyagdobozokban faforgács almon, szobahőmérsékletű helyiségben tartottuk. Az állatok csapvizet, standard rágcsálótápot ad libitum fogyasztottak. A toxicitási adatokat Litchfield-Wilcoxon módszerrel határoztuk meg. Az eredményeket az I. és II. táblázat tartalmazza. 2) Fájdalomcsillapító hatás vizsgálata egéren és patkányon (ecetsavas „writhing teszt”) Módszer: Egereken 20—25 g tömegű egereknek intraperitoneálisan, Newbould módszere szerint, 20 ml/ /kg térfogatban 0,75%-os ecetsavat adunk. Az ecetsav beadása utáni 5 és 10 perc között minden állatnál számoltuk a jellegzetes „Writhing" reakciókat és 5 perc alatti ossz „Writhing" számot a kontroll állatoknál nyert érték %-ában fejeztük ki. A vizsgálatokat per os végeztük 60 perces előke-2 197670 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
